198839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként hidroxi-alkidinil-benzokinon származékot tartalmazó vizes készítmény előállítására
1 HU 198839 B 2 A találmány hatóanyagként hidroxi-alkadiinil-származékot tartalmazó vizes készítmény előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti vizes készítmény (A) képletű vegyületet és oC-ciklodexLrint vagy dimetil-ß-ciklodextrint tartalmaz. Az (A) képletű vegyületet és hatását a 4 393 075 számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti. A vegyűlet szelektíven gátolja az 5-riboxigenázt, amely az arachidonsav-sor fontos anyagcsere enzimje és gátolja az SRS-A- vagy az LTBí-termelést, amelyet allergiás asztmakísérlet igazol, IgG és IgE tengerimalacokon vagy IgE patkányokon. Előállítása úgy történik, hogy 2,3,5-trimetil-l,4-dimetoxi—6—(12-hidroxi-dodeka-5,10-diinil)-benzolt salétromsav jelenlétében ezüstoxiddal oxidálnak. Az (A) képletű vegyűlet erős allergiaellenes hatásának ismeretében kísérleteket végeztek annak érdekében, hogy gyógyszerré alakítsák. E vegyűlet oldhatósága azonban túl csekély olyan töménységű vizes oldat előállításához, amely megfelelő gyógyászati hatást fejt ki és így vizes készítményt, így orálisan beadható gyógyszer, befecskendezhető oldat, orrcsepp, szemcsepp és hasonló alakjában klinikai alkalmazásra megfelel. A remélt hatás a csekély oldhatóság miatt azonban a gyakorlatban nem valósult meg. Ahhoz, hogy e vegyűlet folyékony készítményként, orrcseppként vagy szemcseppként használható legyen, az oldatnak a vegyületet általában 0,1-3 mg/ntl koncentrációban kell tartalmaznia. Az (A) képletű vegyűlet azonban ahogy említettük - rendkívül kis mértékben oldható vízben, például 25 °C-on oldhatósága legfeljebb 10 ng/ml, így folyékony készítményként való használata nagyon nehéz. Az irodalomból ismert, hogy a ciklodextrinek, különösen a ß-ciklodextrin szolubilizáló anyagként használható és a szolubilizálható anyagok példáiként az alábbiakat nevezik meg: zsírsavak, aminok (például prokain, lidokain, meperidin és adifenin), szteroidok (például kortizon-acetát és tesztoszteron), hidroxi-benzoesavak, egy antranil-származék, benzokain, aszpirin, p-nmino-benzoesav, tetraciklin, szulfadiazin, morfin, vanillin, efedrin, szorbinsav, fenilcsoporttal helyettesített karbonsavak, ketoprofén, Ü3 vitamin, kumarin és szulfonamidok. Munkánk során behatóan tanulmányoztuk olyan vizes készítmény előállításának a lehetőségét, amely megfelelő mennyiségű (A) képletű vegyületet tartalmaz, és felismertük, hogy az oC-ciklodextrin és a dimelil-0-ciklodextrin jelentős mértékben növeli az (A) képletű vegyűlet oldhatóságát a stabilitás csökkenése nélkül. A találmány tárgya tehát eljárás vizes készítmény előállítására, amely abban áll, hogy (A) képletű vegyületeL és oC-ciklodextrinl vagy dimefil-0-eiklodexlrint összekeverünk és vízben mint oldószerben feloldunk. A találmány szerinti vizes készítményt előnyösen alkalmazhatjuk klinikai célokra, például orrcseppek, szenicseppek, bedörzsölésre alkalmas szerek, inhalálószerek, orális gyógyszerek, befecskendezhető oldatok és hasonlók formájában. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az (A) képletű vegyületet és a ciklodextrint vízben feloldjuk és így olyan készítményt kapunk, amely 0,001-0,5 tömeg/tf%, előnyösen 0,01-0,3 Lömeg/tf% (A) képletű vegyületet tartalmaz a vizes készítmény teljes tömegére számítva. Kísérleteink azt mutatták, hogy az oC-ciklodextrin nagyon jó hatást gyakorol az oldhatóságra, míg a ß-ciklodextrin és a ij-ciklodextrin nem fejt ki semmiféle hatást, de h dimelil-B-ciklodextrin hatása hasonló az of-ciklodextrin hatásához. A találmány szerinti vizes készítménybe bevitt oC-ciklodextrin és/vagy dimetil-ß-oiklodextrin mennyisége szokásosan 0,1-15 tömeg/lf%, előnyösen 1-10 tömeg/tf%. A találmány szerinti vizes készítménybe bevihetünk hagyományos adalékanyagokat, amelyek szokásosan használatosak vizes készítmények előállításánál. Ilyenek például a pH beállítására alkalmas pufferok (foszforsav-puffer, bórsav-pufféi’, eitromsav-puffer, borkösav-puffer, ecetsav-puffer és hasonlók); az izolóniát biztosító anyagok (szóróitól, glicerin, polietilén-glikol, propilén-glikol, glukóz, nátrium-klorid és hasonlók); antiszeptikus szerek (benzalkónium-klorid, para-oxibenzoesav-észlerek, benzil-alkohol, para-klör-meta-xilenol, klór-krezol, fenetil-alkohol, szorbinsav vagy ennek sói, timerozál, klór-butanol és hasonlók); kelátképző anyagok (nálrium-edetát, nátrium-citrát, nátrium-foszfát és hasonlók); sűritő anyagok (polivinil-pirrolidon, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polivinil-alkohol, nátrium-poliaki-ilát és hasonlók). Ezeket az anyagokat a szokásos mennyiségben használjuk. A találmány szerinti vizes készítményekbe az (A) vegyületen kívül bármilyen gyógyszerhatóanyagot bevihetünk, amennyiben a készítmény hatását, nem rontja. A találmány szerinti vizes készítmény pH-ja 3-10, előnyösen 4-8 tartományban van. A találmány szerinti vizes készítményt szokásosan úgy állítjuk elő, hogy az (A) vegyületet, és az a-oiklodextriril vagy a dime- U1-/3 -ciklodextririt bevisszük vizes oldószerbe és feloldjuk abban. Különösen előnyös oldás után a keletkező oldal, pll-jának a beállítása és sterilizáló kezelése. Orrcseppek, szemeseppek és hasonlók készítésénél előnyös, hogy valamely anüszep- Likus anyagot feloldunk vizes oldószerben, utána bevisszük a ciklodextrinf és ezt követően adjuk hozzá az (A) vegyületet, kívánt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 H0 G5 3
