198835. lajstromszámú szabadalom • Új rendszer liposzómának emlősök testébe juttatására
9 HU 198835 B 10 1 g dipalmitoil-foszfatidil-kolint 50 ml terc-butanolban gyenge melegítés közben feloldunk. Az oldatot fagyasztjuk és liofilizáljuk. Az így kapott port 135 g steril, vizes 6,67 tómeg%-os laktóz-oldatban diszpergéljuk. A liposzómákat úgy képezzük, hogy a mintát keverés közben 45 percig maximum 75 °C hőmérsékletre melegítjük. A liposzóma-diszpei— ziót hirtelen megfagyasztjuk (flash-frozen), úgy, hogy folyékony nitrogénbe csepegtetjük és liofilizáljuk. A száraz port az inhalációs terápiához megfelelő szemcsenagyságra mikronizáljuk [MMD (maximális átlagos átmérő) <3 pm, úgynevezett .image'-analízissel]. Bizonyos számú zselatinkapszuléba 20-20 mg liofilizált és mikronizált lipid-készítményt töltünk. Más zselatinkapszulákba 20-20 mg mikronizált laktózt töltünk. A kapszulákat arra használjuk, hogy megállapítsuk a lipid-alapú szilárd készítmény belélegzési toleranciáját emberben, találomra végzett kísérlettel (single blind cross-over study). A porokat Spinmatic * inhalátort használva, 10 egészséges, önként jelentkezőnek belélegeztetéssel adtuk be. Mindegyik jelentkező három egyszeri dózist kapott a két készítményből. A kezelések között legalább két nap .kimosási' periódust (wash-out period) tartottunk. A kísérlet során ártalmas gyógyszerhatást nem észleltünk. 1. példa 2. példa 10 g epikuron R 200 H (Lucas Meyer, Hamburg) anyagot 100 g terc-butanolban gyenge melegítéssel feloldunk. Az oldatot megfagyasztjuk és liofilizáljuk. 3 g így kapott port 270 g vizes laktóz-oldatban (6.67 - tömegX-os) diszpergálunk. A liposzómákat úgy képezzük, hogy a mintát keverés közben körülbelül 30 percig maximum 75 °C hőmérsékletre melegítjük. A liposzóma-diszperziót hirtelen megfagyasztjuk, úgy, hogy folyékony nitrogénbe csepegtetjük, majd liofilizáljuk. A száraz port inhalációs terápiához megfelelő szemcsenagyságra mikronizáljuk (MMD <3 pm, image-analízissel). 2 g liofilizált és mikronizált port legalább 1 mm átmérőjű gömbökké agglomerálunk. Ez tökéletesített áramlási tulajdonságú port eredményez. Az agglomerált port porinhalátorokba (Turbuhaler *, 4 524 769 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) töltjük. A porinhalátor úgy van megtervezve, hogy pontosan kiadagolja az agglomerált anyagot. A Turbuhaler * porinhalátoron ót a belélegzés tehát a por bizonyos mennyiségének inhalálását eredményezi. 2 g epikuron * 200 H anyagot 2 literes lombikban feloldunk 20 ml kloroformban. A kloroformot lepárolva a lombik belső falán lipid-film marad vissza. Ehhez 110 g vizeB laktóz-oldatot (9,1 töineg%-os) adunk. A liposzómákat úgy képezzük, hogy a lombikot ma1 gasabb hőmérsékleten rázzuk. A liposzóma-diszperziót porlasztva szárítjuk (Buchi 190 Mini Spray-Dryer) 155 °C bevezetési hőmérsékletet alkalmazva. A víz utolsó nyomait úgy távolitjuk el, hogy a terméket éjszakán ót csökkentett nyomáson (102 * 4 Pa) tároljuk. A porlasztva szárított por szemcsenagysága inhalációs terápiához megfelelt (MMD <3 pm, image-analízissel). Ebből a porból 100 mg-ot .propellant 12' és .propellant 114' 50:50 tömegarányú lehűtött keverékének 10 g menynyiségében diszpergálunk. A keveréket üvegtartóba zárjuk, amely 50 pl-es adagolószeleppel van ellátva. Az igy kapott, nyomás alatt tartott dózis-aeroszolt olyan aeroszol előállítására használjuk, amely vizes közegben liposzómákat képez. 3. példa 4. példa 1,43 g liofilizált epikuron E 200 H port (a fentiek szerint terc-butanolból liofilizálva) 500 g vizes laktóz-oldatban (8,57 g laktóz) diszpergálunk. A liposzómákat a minta melegítésével képezzük, maximum 70 °C hőmérsékleten, 45 percig, keverés közben. A liposzóma-diszperziót porlasztva szárítjuk (Buchi 190 Mini Spray-Dryer), 155 °C bevezetési hőmérsékletet alkalmazva. A viz utolsó nyomait úgy távolitjuk el, hogy a terméket éjszakán át csökkentett nyomáson (104 Pa) tároljuk. A porlasztva szárított por szemcse nagysága inhalációs terápiához megfelel (MMD <3 pm, image-analízissel). 100 mg fenti port .propellant 12' és .propellant 114' 50:50 tömegarányú, lehűtött keverékének 10 g mennyiségében diszpergálunk. A keveréket üvegtartóba zárjuk, amely 50 pl-es adagolószeleppel van ellátva. Az így kapott, nyomás alatt tartott dózis-aeroszolt olyan aeroszol előállítására használjuk, amely vizes közegben liposzómákat képez. 5. példa A 4. példa szerint járunk el, de most 3,33 g liofilizált epikuron B 200 H port diszpergálunk 500 g vizes laktóz-oldatban (6,67 g laktóz). Az igy kapott, nyomós alatt tartott dózis-aeroszolt használjuk olyan aeroszol előállítására, amely vizes közegben liposzómákat képez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
