198739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-androsztán-dion származékok előállítására
1 HU 198739 B 2 A találmány tárgya új eljárás 4-amino-androsztén-dion-származékok előállítására. A 2,171,100 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás -^-helyettesített androsztén-dion-származékokra vonatkozik. Az ott leírt vegyületek az (A) általános képlettel ábrázolhatók; e képletben R jelentése 1) egy -N(R3))R4) általános képletű csoport, amelyben R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy helyettesítetlen 1 — 22 szénatomos alkilcsoport; 2) egy -NHCOR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése ' fa) hidrogénatom, (b) 1 — 3 szénatomos alkoxi-, benziloxi- vagy karboxicsoport, (c) helyettesítetlen vagy a következő helyettesítők valamelyikével helyettesített 1 — 22 szenatomos alkilcsoport: Si) halogénalom, it) karboxicsoport, üt) 4 — 7 szénatomos monocikloalkilcsoport, iv) 5- vagy 6-atomos, 1 vagy több heteroatomot, nevezetesen O, N vagy S atomot tartalmazó heteromonociklikus gyűrű és (v) helyettesítetlen vagy 1-6 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trihalo-(1 — 6 szénatomos)-akil- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoporl;; (d) 4 —7 szénatomos monocikloalkilcsoport; (e) 5- vagy 6-atomos, egy vagy több heteroatomot, nevezetesen O, S vagy N atomot tartalmazó heteromonociklusos gyűrű vagy (f) helyettesítetlen vagy 1 — 6 szénatomos alkil-, 1 — 3 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, trihalo-(1 — 6 szénatomos)-alkil- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoporl; 3)-NHSÜ2R6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése az előbbiekben R* meghatározásában megadott, a hidrogénatom kivételével, vagy 4) -N3 csoport; Rí és R2 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése hidrogénatom, 1 — 6 szénatomos alkil-, 2 — 6 szénatomos alkenil- vagy 2 —6 szénatomos alkinilcsoport és a — lel azt jelzi, hogy (x) és (y) jelentése egymástól függetlenül egyszeres kötés és (y) jelentése kettőskötés. Az említett szabadalmi bejelentés a gyógyászati szempontból elfogadható sók előállítására is vonatkozik. Az (A) általános képletű vegyületek inhibitorok, amelyek az androgének ösztrogénekké való biotranszformációját gátolják, azaz szteroidaromatáz inhibitorok. E vegyületek aromatáz inhibitor aktivitását a Thompson és Siiteri által leírt in vitro vizsgálat alkalmazásával mutatták ki (E.A. Thompson. P.K. Siiteri, J.Biol.Chem. 249, 5364,1974), amely szerint enzimforrásként a humán placenta mikroszomális frakcióját alkalmazzak. Ezen vizsgálat szerint az androsztén-dion ösztronná való aromatizálása sebességét oly módon értékelik, hogy 50 nM (lbeta,2beta'3H)androszténdiont NADPH jelenlétében az enzimkészítménnyel inkubáltatják és mérik a 37 °C-on 20 perces inkubálás alatt képződött *^0 mennyiségét. A különböző koncentrációkban inkubált vegyületek megfelelő aromatáz-inhibitor aktivitást mutattak. A 2,171,100 A sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek közül különösen a következőkről állapították meg. hogy nagyon érdekes és értékes biológiai tulajdonságokkal rendelkeznek: 4-amino-androszt-4-én-3;17-dion, 4-amino-androszta-4,6-dién-3,17-dion, 4-amino-androszta-1,4-dié n-3-17-dion és 4-amino-androszta- l,4,6-trién-3-,17-dion. Az (A) általános képletű vegyületek, annak következtében, hogy képesek gátolni az aromatázt, ennek következtében csökkenteni az ösztrogén szinteket, felhasználhatók különböző, ösztrogén-függő betegségek kezelésében és megelőzésében, amilyen pl. az emlő-, méhnyálkahártya-, petefészek- és hasnyálmirigyrák, gynaecomastia, jóindulatú emlőbetegségek, ménnyálkahártyagyulladás, policisztás petefészek rendellenesség és pubertás paecox. E vegyületek egy másik alkalmazási területe a prosztata-túltengés (az alap-szövet ösztrogén-függő rendellenessége) gyógyítása és/vagy megelőző kezelése. Ezek a vegyületek alkalmazhatók az oligospermiával összefüggő hím terméketlenség kezelésére és a női termékenység szabályozására is, annak következtében, hogy képesek gátolni az ovulációt és a megtermékenyített petesejt beágyazódását. A nagybritannaiai, 2,171,100 A sz. szabadalmi leírás szerint a 4-amino-származékok, azaz az olyan (A) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése -N(R3)(R4) általános képletű csoport, ahol R3és R4 jelentése hidrogénatom, és Rt.00. és (y) jelentése az előbbiekben megadott — különböző eljárásokkal állíthatók elő, amelyek alapja egyaránt az, hogy egy megfelelő androszta-3,17-dion-származékot egy M-N3 (B) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletben M jelentése alkálifém* vagy ammónium-kation, vagy egy (1-6 szénatomos)-alkil-szilil-csoport. így, a reakció körülményeitől függően egy olyan (A) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R jelentése -NH2 csoport vagy -N3 csoport, amely utóbbit vagy redukálják (a megfelelő olyan vegyület előállítására, amelyben R jelentése -NHtT vagy pirolízisnek vetik alá ugyancsak olyan (A) általános képletű vegyület előállítására, amelyben R jelentése -NHj csoport. A 2,171,100 A sz. nagybritanniai szabadalmi leírásból megismerhető a szóbanforgó reakciók valamennyi részlete. A kitüntetett (o) általános képletű vegyületek köréből azonban kiemelik a nátriumazioot, lítiumazidot, ammóniutnazidol, trimetil-szilil-azidot és a dimetil-terc.butil-szilU- azidot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
