198731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként szerves platina komplexet tartalmazó gyógyszerkészítmények és hatóanyagok előállítására
1 HU 198731 B 2 Az (1) általános képletű szerves platina komplexekben az 1,2-diamino-ciklohexán ligandum az 1- és a 2-hclyzetben aszimmelriás szénatomokat tartalmaz, és így ezeknek három izomerjük van (így transz-1, transz-d, és cisz-izomer) (mezoforma). A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű szerves plánná komplexek közé tartoznak azok a komplexek, amelyekben a ligandumok izomerek, előnyösen transz-izomerek, különösen előnyösen transz-1. Ezenkívül a találmány szerinti eljárással kapott szerves platina komplexben egy másik ligandum, a 2-(helyettesített amino) malonát ionnal is van egy aszimmelriás szénatomja a 2-helyzetben és így ezek két optikai izomert jelentenek, továbbá az Alk és/vagy az R2 csoportokban és a szulfinilcsoportokban lévő aszimmetriás szénatomok miatt egy másik optikai izomer is lehetséges. A találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő a (1) általános képletű szerves platina komplexeket — a képletben R1, R2, Alk, X és n jelentése a már megadott — hogy egy (II) általános képletű 1,2 diamino-ciklohexán platina komplexei — a képletben X* és X2 jelentése egy reakcióképes csoport - egy (III) általános képletű 2-(helyettesítelt amino) malonsawal — a képletben R1, R2, Alk, X és n jelentése a már megadott - vagy ennek egy sójával reagáltaljuk. Az 1,2-diamino-ciklohexán platina komplex magába foglalja azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben X1 és X2 jelentése külön külön például nitráto-, hidroxo-csoport, halogénocsoport (így kloro-, fluoro-, hromo-, jodocsopnrt) vagy együttesen szulfátocsoporlot alkotnak. A (II) általános képletű 1,2-diamino-ciklohexán platina komplex és a (III) általános képletű 2-(helyettesített amino) malonsav vagy ennek sója között zajló reakciót vízben vagy vizes szerves oldószerben folytatjuk le (így vizes alkanolban, vizes acetonban). Így például ha egy (II) általános képletű 1,2-diamino-ciklohexán-platina komplexei — a képletben X1 és X2 jelentése külön külön nitrátocsoport vagy együttesen szulfátocsoportot jelentenek — akkor előnyösen egy (Hl) általános képletű 2-(helyettesítctt amino) malonsav alkálifémsójával, így nátrium- vagy kálium sójával reagáltaljuk. Ha a (II) általános képletű platina komplexben X1 és X2 jelentése külön-külön hidroxocsoport, akkor előnyösen egy (III) általános képletű szabad 2-(helyettesített amino)-malo savval reagáltatjuk. Ezeket a reakciókat előnyösen 20 — 40 °C hőmérsékleten végezzük. Abban az esetben, ha a (II) általános képletű 1,2 diamino-ciklohexán platina komplex képletében X1 és X2 jelentése halogenocsoport, akkor előnyösen a reakciót szobahőmérsékleten, fénykizárás közben a (III) általános képletű 2- (helyettesített amino)-malonsav ezüst sójával folytatjuk le. Az eljárásban alkalmazott (III) általános képlet 0 kiindulási anyag új vegyidet, amelyet úgy állítunk elő, hogy például egy (IV) általánosTtép- Ictű amint - a képletben R1 és Alk jelentése a már megadott, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő és jelentik a hidrogénatomot vagy egy észtercsoportot, ti jelentése egész szám, de nagyobb, mint n, vagyis 0, 1 vagy 2 - vagy ennek egy sóját egy (V) általános képletű savval — a képletben X, R2, Alk, n és h jelentése a már megadott — dehidratálós/er jelenlétében vagy alternatívként egy (IV) általános képletű amint egy (V) általános képletű sav reakcióképes származékával (így savkloriddal) savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk és az így kapott (Vb) általános képletű vegyületet — a képletben R , R2, X, R3, R4, Alk és n jelentése a már megadott — és ha R3 és/vagy R4 jelentése észiercsoport (így kis szénatomszámú alkilcsoport) ismert módon hidrolizáljuk. Azt a kiindulási vegyülelet, amelynek (III) általános képletében R2jelentése aminocsoport és X jelentése karbonilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint izocianáttal reagáltatunk, és azt a (III) általános képletű vegyülelet, amelyben R2 jelentése tetrahidro piranil-oxi-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R2 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport — dihidropiránnal sav jelenlétében reagáltatjuk, majd adott esetben a terméket hidrolizáljuk. Azt a (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-szulfinil- vagy kis szénalomszámú alkil-szulfonil-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport és X jelentése karbonilcsoport — úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint egy kis ^/énatomszámú alkil-szulfenil-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú zsírsavval reagáltalak, majd a reakcióterméket oxidáljuk. Azt a (III) általános képletű vegyülelet, amelynek képletében E1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy az R1 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási vegyületben a 2-helyzetbe a malonészter szintézis hagyományos módszerének megfelelően kis szénatomszámú alkilcsoportot juttatunk, és ha szükséges, a terméket hidrolizáljuk. Az ily módon előállított (III) általános képletű kiindulási vegyületet vagy ennek sóját izolálás nélkül alkalmazhatjuk a (II) általános képletű 1,2-diamino-ciklohexán platina komplexszel zajló reakcióban. Az (I) általános képletű találmány szerinti eljárással előállított szerves platina komplex kiváló anti-tumor hatású vegyület és alkalmazható különböző tumoros megbetegedések kezelésére, így prosztata tumor, orchis tumor, petefészek tumor, rosszindulatú nyirokcsomó-daganat, leukémia. mellrák és egyéb betegségek kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű szerves platina komplex jól oldódik vízben és így orális vagy parenterális úton előnyösen parcnterálisan adagolható. Ezek az (1) általános képletű vegyületek alkalmazhatók 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
