198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198727 B 2 hőmérsékleten tartatottuk 4 óra hosszal, majd dihidrát alakjában hozzáadtunk 1 g ón(II)-kloridot és még egy óra hosszat tartottuk 80 °C körüli hőmérsékleten, majd 16 óra hosszat kevertettük 20 °C körüli hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPal és 50 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 40 cm3 desztillált vízben. A kapott oldatnak a pH-iát 13 körüli értékre állítottuk be olyan módon, nogy 50 cm3 10 normál vizes nátrium-karbonát- oldatot adtunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 10 °C körüli értéken tartottuk. Ezt követőien az oldatot összesen 150 cm3 metilén-kloriddal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük és összesen 200 cm3 desztillált vízzel kétszer mostuk a szerves fázist, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, majd az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 3,4 g 3’amino-2-metoxi-benzofenont kaptunk, 81 °C-on olvadó, sárgászöld kristályok alakjában. 2-metoxi-3’-nitro-benzorenont a következő módon lehet előállítani: 100 cm3 acetonban szuszpendáltunk 3,6 g 2- -hidroxi-3’-nitro-benzofenont, 4 g kálium-karoonátot és 4,2 g metil-jodidot, maja a szuszpenziót 56 °C körüli nőmérsékleten tartottuk 16 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk. A kapott szilárd maradékot feloldottuk 80 cm3 desztillált víz és 50 cm3 etil-acetát elegyében. A szerves fázist elválasztottuk a vizes fázistól és összesen 100 cm3 etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük és összesen 90 cm3 desztillált vízzel Háromszor mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából. Az oldatot szűrtük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 ®C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 3,8 g nyersterméket kaptunk, amelyet 4 °C körüli nőmérsékleten 25 cm3 izopropiloxidban szuszpendáltunk, A keletkezett Kristályokat szűréssel eltávolítottuk, maid összesen 10 cm3, 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött izopropil-oxiddal kétszer extraháltuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karoonát-pasztiliák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 3.3 2-metoxi-3’-nitro-benzofenont állítottunk elő nyersgyapjú színű kristályok alakjában, amelyeknek az olvadáspontjuk 94 <rC. A 2.hidroxi-3’-nitro-benzofenont I.H. Bowen és J.R. Lewis eljárással [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.683 (1972)) lehet előállítani. 28. példa: N-(3-cinnamoil-fenil)-3-(3-piridil j-lH,3H pirróIc ,2-c)tiazol-7-karboxfi : előállítása 155 cm3 dioxánban feloldottunk 6,57 g 3-cinnamoil-anilint és 5,95 g trietil-amint. Az oldatot 60 *C körüli hőmérsékletre melegítettük, majd az oldathoz 60 °C és 75 °C közötti hőmérséklete 10 perc alatt hozzáadtunk 8,8 g 7-(klór-formil)-3 (3-piridil)-lH,3H-pirrolo|l,2-c]tiazol-hidrokloridol. A kapott szuszpenziót kevertctés közben 100 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 6 és fél óra hosszat, majd a kevertetést 16 óra hosszal folytattuk 20 °C körüli hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a keletkezett maradékot 500 cm3 metflén-kloridban feloldottuk. A kapott oldatot összesen 650 cm3 desztillált vízzel négyszer mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz ezt követően hozzáadtunk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében, majd szűrést követően az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 °C körüli nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 13,5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 300 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz hozzáadtuk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyezőaéseK eltávolítása óljából, majd az oldatot melegen szűrtük és a szűrletet 4 °C körüli hőmérsékleten tartottuk 16 óra hoszszit. A keletkezett kristályokat eltávolítottuk szűréssel, majd összesen 60 cm3 acetonitrillel háromszor mostuk őket, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, káliumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 7,1 g N-(3-cinnamoil-fenil)-3-(3-piridin-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karboxamidot katpunk, 190 °C-on olvadó, nyersgyapjú színű kristályok formájában. 3-cinnamoil-anilint W. Davey és J.R. Gwilt eljárásával [J. Chem. Soc., 1008 (1957)] lehet előállítani. A 7-(klór-formil)-3-(piridil)-lH,3H-pirroloíl,2-c]-tiazol-hidrokIoridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő. 29. példa: N- {3.í2-(etoxi-karbonil)-benzoil)-fenill-3-(3-piridil)-lH,3H-pirroIofl,2-cltiazol- TOrboxamid élőállítása 150 cm3 dioxánban feloldottunk 4,6 g 2-(3’-amino-benzoil)-benzoesavetilésztert és 3,45 g trietil-amint, majd a keletkezett opldatot 70 ®C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 7C °C és 78 °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadtunk 5,1 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo)l,2-c)tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót először 100 °C körüli hőmérsékleten 6 óra 45 percen keresztül, máj 20 °C körüli hőmérsékleten 16 órán keresztül keverteltük. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk, majd a kapott maradékot feloldottuk 300 cm3 metilén-kloridban. A keletkezett oldatot összesen 300 cm3 desztillált vízzel kétszer, öszszesen 300 cm3 telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd összesen 300 cm3 desztillált vízzel szintén kétszer mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz hozzátettünk 0,5 g szenet az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolításá5 10 15 20 25 30 35 40 45 .50 55 60 65 20
