198727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]-tiazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 19872/B 2 kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárkot* tűk. Ilyen módon 2,4 g N-(3-anilino-fenil)-3-(3-Siridil)-lH,3H-pirrolo| 1,2-c]tiazol-7-karboxamiot állítottunk elő 158 °C-on olvadó, fehér kristályok formájában. 3-anilino-anilint H. Wieland és W. Rheinheimer eljárásával lehet előállítani [Annalen, 423.1. (1931)1 — A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]liazoi-hidrokloridot a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítottuk elő. 22. példa: N-(3-benzil-fenil)-3-f3-piridil)-lH,3H-pirrolo[ 1.2-c|tiazol-7-karboxamid előállítása . IÖ0 cm3 dioxánban feloldottunk 3,5 g 3- -benzil-anilint és 3,9 g trietil-amint, majd a keletkezett oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 60 °C és 65 °C között hőmérsékleten 25 perc alatt hozzáadtunk 5,7 g 7- -(klur-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2- -cltiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót 100 °C körüli hőmérsékleten kevertettük 6 óra hosszat, majd a kevertetést 20 °C körüli hőmérsékleten folytattuk 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten távólítottuk el, majd a maradékot feloldottuk 250 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 160 cm3 desztillált vízzel kétszer, összesen 200 cm3 1 normál vizes nátriumkarbonát-oldattal ugyancsak kétszer, maid öszszesen 500 cm3 desztillált vízzel ötször mostuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldathoz az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása érdekében hozzáadtunk 0,5 g szenet, maid az oldatot szűrtük és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten kaptunk, amelyet 50 cm3 forrásban levő acetonitrilben feloldottunk. A kapott oldathoz hozzáadtunk a benne levő, elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából 0,5 g szenet, majd az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 4 °C korüli hőmérsékleten tartottuk 1 órán keresztül, majd a keletkezett kristályokat szűréssel elválasztottuk és 4 °C körüli hőmérsékletre lehűtött acetonitrillel egyszer, majd összesen 20 cm3 dietil-éterrel kétszer mostuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon z,4 g N-(3-benzil-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot kaptunk, 139,5 °C-on olvadó, fehér színű kristályok formájában. 3-benzil-anilint H. Oelschlager eljárása szerint lehet előállítani [Chem. • Bér., 89. 2025 (klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot a 0 Í15 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alkalmazásával állítottuk elő. 23. példa: N-[3-(feníl-tio)-feniH-3-(3-pirídU)-lH.3H-nirrololl.2-cltiazol-7-karboxamid cgjtotöKr --------------- -200 cm3 dioxánban feloldottunk 6 g 3-(fenil-tio)-anilint és 6,1 g trietil-amint, majd az oldatot 60 °C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 60 °C és 68 °C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 5 perc alatt 9 g 7-(klór-formil)-3- -(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidroklondot, A kapott szuszpenziót 1Ó0 °C körüli hőmérsékleten kevertettük 7 óra hosszat, majd a kevertetést 20 °C körüli hőmérsékleten folytattuk 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten elpárologtattuk és a maradékot feloldottuk 300 cm3 metilén-kloridban. A kapott oldatot összesen 300 cm3 desztillált vízzel Kétszer, öszszesen 300 cm3 2 normál vizes nátrium-karbonát-oldattal ugyancsak kétszer, majd 300 cm3 desztillált vízzel szintén kétszer msotuk, magnézium-szulfáton - vízmentesen - szárítottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,5 g szenei, hogy eltávolítsuk az elszíneződést okozó szennyeződéseket. Az oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 60 °C körüli hőmérsékleten szárazra pároltuk. Ilyen módon 11,5 g nyersterméket kaptunk, amelyet feloldottunk 110 cm3 forrásban levő acetonitrilben. A kapott oldathoz 0,5 g szenet adtunk az elszíneződést okozó szennyeződések eltávolítása céljából, maid az oldatot melegen szűrtük. A szűrletet 10 °C körüli hőmérsékelten tartottuk egy óra hosszat, majd a keletkezett kristályokat szűréssel eltávolítotluk és összesen 45 cm3 acetonitrillel háromszor, majd összesen 90 cm3 dietil-éterrel ugyancsak Háromszor mostuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 20 °C körüli hőmérsékleten, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítottuk. Ilyen módon 7,2 g N-[3- -(fenil-tio)-fenil]-3-(3-piriail)-lH,3H-pirrolo[l,2-cltiazol-7-karDoxamidot kaptunk, 152 °C- on olvadó kristályos paszta alakjában. 3-(fenil-tio)-anilint a 765 55». sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel lehet előállítani. A 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-cJtiazol-hidrokloridot azzal az eljárással állítottuk elő, amelyet a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertettek. 24. eljárás: N- [ 3-J4-(dimetil-amino)-benzoill-fenil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolol 1,2-cltíazol- TCr5 oxamjd előállítása ................. 1ÖÖ cm3 dioxánban feloldottunk 4,8 g 3-amino-4-(dimetil-amino)-benzofenont és 4,05 g trietil-amint, majd az oldatot 67 °C körüli hőmérsékletre melegítettük. Az oldathoz 67 “C és 75 °C közötti hőmérsékleten hozzáadtunk 20 perc alatt 6 g 7-(klór-formil)-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-hidrokloridot. A kapott szuszpenziót 100 °C körüli hőmérsékleten kevertettük 5 óra 45 percen keresztül, majd 20 °C körüli hőmérsékleten 16 óra hosszat. Az oldószert csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 50 #C körüli hŐ- mérsékelten elpárologtattuk, majd a maradékot feloldottuk 400 cm3 metilén-kloridban. Az oldatot először 100 cm3 desztillált vízzel, majd 100 cm3 4 normál vizes nátrium-karbonát-ofdattal, végül összesen 450 cm3 desztillált vízzel - háromszor - mostuk, majd vízmentes magnézium5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 * 17
