198726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198726 B 2 oridit, metil-o-fenilén-foszfit, butil-o-fenilén-foszfit, metoxi-karbonil-metil-o-fenilén-foszfit, fenil-o-fenilén-foszfit, p-klór-(vagy p-nitroVfenil-o-fenilén-foszfit, 2-fenil-l,3j2-benzo-dioxa-foszfol, bisz-o-fenilén-pirofoszfit, 2-metoxi-5- -metil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 5-acetil-2-fenori-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 9,10-fenantrén-foszforokloridit, 2-klór-4-metil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 5-etoxi-karbonil-2-fenil-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2-klór-2-tioxo-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2-fenoxi-2-oxo-1.3,2-benzo-diaza-foszfol 2-fenoxi-l,3,2-benzo-aioxa-aza-foszfol, 2,2- -dinidro-2-oxo-2-metoxi-4,5-dimetil-l,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2-oxo-2-klór-4,5-dimetil-l,3;2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2-oxo-2-(l-imidazolil)-4,5-dimetil-l,3,2-dioxa-foszfol, 2,2- -dihidro-2,2-etilén-dioxi-2-metoxi-4,5-dimetil-1,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2-dimetoxi-2- -fenoxi-4,5-dimetil-l,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-lrimetoxi-4,5-dimetil-l,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-trifenoxi-4,5-dimetil-l,3,2- -dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-trietoxi-4,5-dimetil-l,3,2-dioxa-roszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-trimetoxi-4,5-dimetil- 1,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2-oxo-2-metoxi-4,5-dimetil-l,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-trimetoxi-l 3,2-dioxa-foszfol. 2,2-dihidro-2,2,2-trimetoxi-4-fenil-1,3,2- -dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-trimetoxi-4-metil-l,3,2-dioxa-foszfol, 2,2-dihidro-2,2,2-trimetoxi-4-metil-5-fenil-karbamoil-l,3,2-dioxa-foszfol, 2,2,4;5,6,7-hexahidro-2,2,2-trimetoxi-l,3,2-benzo-dioxa-foszfol, 2,2’-oxi-bisz-(4,5-dimetil-2,2-dihidro-l,3,2-dioxa-foszfol), és 2,2’-oxi-bisz(4,5-dimetil-2,2-dihidro-l,3,2-dioxa-foszfol-2-oxid). A reakciónál bármilen oldószert alkalmazhatunk, amely nem gátolja a reakció lefutását, így például előnyösen az előzőekben említett észtereket, étereket, halogénezett szénhidrogéneket, szénhidrogéneket, amidokat, ketonokat vagy nitrileket vagy ezek keverékét. Különösen előnyös a diklór-metán, acetonitril, formamid, a formamid és acetonitril keverék vagy diklór-metán és acetonitril keverék alkalmazása. Az imidazol-vegyület nukleofil reagenst vagy sóját és a szerves foszfor vegyületet 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 1—5 mól és 1 —lö mól, előnyösen körülbelül 1 — 3 mól és 1 - 6 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet körülbelül -80 és 50 °C, előnyösen körülbelül — 40 °C és 40 °C közötti érték. A reakcióidő 1 perc és 15 óra; előnyösen 5 perc és 2 óra közötti érték. A reakciókeverékhez szerves bázist, például az előzőekben említett valamely amint, így például trietil-amint, tri-n-butil-amint, di-n-oulil-amint, diizobutil-amint, diciklo-hexil-amint vagy 2,6-lutidint alkalmazhatunk. Ezek mennyisége 1 mól (X) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen körülbelül 1-5 mól. Eljárás olvan vegyületek előállítására, amelyekben R-jelentése nalogénatom A reakciónál oldószerként előnyösen az előzőekben említett étereket, észtereket, halogénezett szénhidrogéneket, szénhidrogéneket, amidokat. ketonokat, nitrileket, alkoholokat vagy vizet alkalmazunk. Az imidazol-vegyület nukleofil reagens vagy sójának mennyisége 1 mól (X) általános képletű vegyületre számítva általában körülbelül 1-5, előnyösen 1 — 3 mól. A reakcióhőmérséklet 0-80 aC, előnyösen 20 - 60 °C, a reakcióidő általában 30 perc és 15 óra, előnyösen 1 és 5 óra közötti érték. A reakció meggyorsítására dehalogénező szert adagolbatunk/Ezek közé tartoznak a savmegkötő szerek, így például a szervetlen bázisok, tercier-aminok és alkilén-oxidok, amelyeket az 1. előállítási eljárásnál már részleteztünk, de maga az imidazol-vegyület nukleofil reagens vagy sója is dehalogénezo szerként halhat. Ebben az esetben az imidazol-vegyületet vagy sóját a (X) általános képletű vegyü- Iet 1 móljára számítva 2 vagy több mólos mennyiségben alkalmazzuk. Az R5 szubsztituensnek megfelelő halogénatom lehet klóratom, brómatom vagy jódatom, előnyösen jódatom. Az olyan (X) általános képletű vegyületekel, amelyekben R5 jelentése jódatom, például az Sho 58 — 57390. számú japán Kokai szabadalmi leírásban ismertetett vagy azzal analóg eljárással állíthatjuk elő. A fentiek szerinti ifi) — (2) előállítási eljárásokkal előállított vcgyületeltből a védőcsoportok eltávolítása és tisztítása után nyerjük a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületekel. A védőcsoporlok eltávolítását és a tisztítást a következők szerint végezzük: Védőcsoportok eltávolítása: a védőcsoportok eltávolítását a /?-laktám és peptidkémiáoan ismert és alkalmazott eljárások szerint végezzük, így például a monohalogén-acetil-(például klórecetil- vagy brómacetil-csoport) eltávolítását tiokarbamiuual, az alkoxi-karbonil-(például metcxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportl eltávolítását savas, például sósavas kezeléssel, az aralkil-oxi-karbonii- (például benzil-oxi-karbonil- para-metil-benzil-oxikarbonil- vagy p-nitro-penzil-oxi-karbonii-csof ort) eltávolítását katalitikus redukcióval vagy a 2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport eltávolítását savas közegben, cinkkel végezzük. Amennyiben az (1) általános képletű vegyület észter-származékát állítottuk elő, az észtercsoport eltávolítása szintén ismert eljárásokkal történik. így például a 2-metilszulfonil-észtert bázissal, az aralkil-észtereket (benzil-észter, pmetoxi-benzil-észter, p-nitro-benzil-észter) savval, például trifluor-ecetsawal kezelve, vagy katalitikus redukcióval, a 2,2,2-lriklór-etil-észtert savas közegben (például ecetsavval) cinkkel kezelve és a szilil-észtert (például trimetil-szililvagy terc-butil-dimetil-szuil-észtert) vízzel kezeljük . Az (I) általános képletű vegyületek tisztítása: a vegyületek tisztítását (kívánt esetben a védŐ- csoportok eltávolítása után) ismert eljárásokkal hajtjuk végre, így például extrakcióval, oszlopkromatográfiával, kicsapással vagy átkristályosítással. Az ily módon kinyert vegyületeket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sókká, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65 7
