198725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok előállítására
1 HU 198725 B 2 Vp^CHOj): 1800,1750,1720 cm'1. (3S,4R) 4- (Acct il-1 io) -3-bróm-1 - [ 1 - (4- metoxi-benzil)-oxi-karbonil-l{trifenil-foszforanilidén)-metil]-2-azetidinon előállítása A (6) nyers klór-észter, 1,05 g trifenil-foszfin és 3 intdioxán elegyét szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg homogénné válik. Az elegyet kis térfogatra töményítjük (a maradék igen viszkózus oTaj), 0,14 ml 2,6-lutidint adunk hozzá, és 40 *C-on argongáz alatt 3 órán át keverjük. Ekkor 20 ml etil-acctáttal hígítjuk, majd 3 ml 5%-os citromsavoldattal, utána 3 ml konyhasóoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és háromszor 3 ml konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetál és hexán elegyeit alkalmazva 213 mg hozammal szilárd alakban kapjuk a cím szerinti (7) terméket [(XVI) képletül vegyüld, ahol R’r4-metoxi-benzil-csoportot jelent]. »'max (CHCI3): 1775, 1695, 1615 cm1. 2. példa én)metHl-2-2 azetidinon előállítása [(XVT)Htalános képletű közbenső termék előállítása a;TÄ) vagy B) es C) reakcióúton] 2a. példa: 6-Bróm-penicillánsav-(diciklohexil-ammónium)-só előállítása f (VIII) általános képletű kiinduló anyag előállítása sóformában] 5 10 J5 20 25 30 35 144 g 6-amino-penicillánsav, 1333 ml metanol és 500 ml víz elegyéhez keverés közben 0 °C-on lassú ütemben 500 ml 48%-os brómhidrogénsavat csepegtetünk, s közben a hőmérsékletet 5 °C 40 alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után 68.7 g nátrium-nitritet adunk hozzá apró adagokban mintegy 15 perc alatt, maid a kapott oldatot hűtés nélkül egy órán át tovább keverjük. Ezután az elegyet 1333 ml víz és 1333 ml kloroform keveré- 45 kébe öntjük, a szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget kétszer 833 ml kloroformmal ismételten extraháljuk. Egyesítés után a szerves réteget 833 ml vízzel, 833 ml konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárol- 50 juk. A zöld, olajszerű maradékot 1000 ml éterben oldjuk, 500 ml 40 — 60 °C forráspontú petroléterrel hígítjuk, és jégfürdőben hűtve, keverés közben egyszerre hozzáadjuk 166 ml diciklohexil-amin és 160 ml éter elegyét. Másnapig 4 °C “ hőmérsékleten keverjük, a szilárd csapadékot szűrjük, éter és petroléter 1:1 arányú elegyével mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 218,4 g hozammal szilárd alakban kapjuk a 2a. lépés (8) cím szerinti sótermékét. 60 *H-NMR (CDCU, 6 ppm): 0,8-2,3 (26H, széles m), 2,6—3,3 (2H, széles m), 4.33 (1H, s), 4,75 (1H, ő, J “ 2Hz), 5,35 (1H. d, J«2Hz), 8,2-9,3 (széles jel, D2Ó-val cseréltető). 2b. példa: 6-Bróm-penicillánsav-(4-metoxi-benzil)észter előállítása [védőcsoportot tartalmazó, ÍIX) általános képletű kiinduló anyag előállítása] 51,6 g 4-metoxi-benzii-alkohol, 25 csepp piridin és 500 ml száraz éter elegyéhez 10 ®C-on, keverés közben 15 perc alatt 11,7 ml foszfor(Ill)-bromid és 25 ml száraz éter elegyét csepegtetjük, majd hűtés nélkül 15 percig keverjük, utána az elegyet 100 ml konyhasóoldattal, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét 100 ml konvhasóoldaltal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után a szerves fázist kis térfogatra töményítjük, 250 ml DMF-dal hígítjuk, és 172 7 g (8) diciklohexil-amin-só 1000 ml DMF-dal Készült oldatához csepegtetjük keverés közben, 10 °C hőmérsékleten, Szobahőmérsékleten végzett 18 órás keverés után a reakcióelegyet 2000 ml víz és 2000 ml etil-acetát keverékébe öntjük. Elválasztás után a vizes réteget kétszer extraháljuk 1000 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves oldatot 1000 ml 5%-os citromsavoldattal, 1000 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül 1000 ml konyhasóolaattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 233 g hozammal kapjuk a 2b. péída cím szerinti (9) észtert olajszerű formában, amely állás közben megkristályosodik. [(IX) általános képletű vegyület, ahol R* jelentése 4-metoxi-benzil-csoport]. 'H-NMR (CDCU, 6 ppm): 1,31 (3H, s), 1,52 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,47 (1H, s), 4,70 (1H, d, J = 2Hz), 5,08 (2H, s), 5,35 (1H, d, J = 2Hz), 6,80 (2H, d, J = 8Hz), 7,25 (2H, d, J = 8Hz). 2c. példa: 6-Bróm-pinicillánsav— (4-metoxi-benzil)észter-l-oxid előállítása (A1 lépés) 78,5 g 3-klór-perbenzoesav 700 ml diklór-metánnal készült oldatát 30 perc alatt keverés közben, 5 °C-on, 165,5 g (9) észter és 1600 ml diklór-metán oldatához csepegtetjük, a reakcióelegyet egy órán át tartjuk 5 °C-on, majd szűrjük, és a szűrletet előbb kétszer 500 mi telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 500 ml vízzel és 500 ml konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és az olajszerű maradékot etil-acetáttal alaposan átdolgozzuk. így kristályos alakban 122,8 g 2c. példa cím szerinti (10) szulfoxidot kapunk f(XI) általános képletű vegyület, ahol R* jelentése 4- metoxi-benzil-csoport]. ’H-NMR (CDCI3, S ppm): 1,45 (3H, s). 2,00 ' i), 4,18 (3H, s), 4,90 (ÍH, s), 5,40 (2H, ÍH, s), 5,56 (1H, s), 7,25 (2H, ' Í3H, s 5,52 ( s), 5,56 (1H, s), 7,25 (2 1 ’ 8Hz). 5,40 (i d, J »Hz!’, 7,68 (2H. d, J 2d. példa: (3S,4R) 4-(2-Benztiazolil-ditio)-3-bróm-l-[l-(4-metoxj-benzil)oxi-karbonil-2-metil-prop-l-enill-2-azetidinon előállítása (B1 lépés) 6,2 g (10) szulfoxid és 2,5 g 2-merkapto-benztiazol 20ö~ml toluollal készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át, és közben a vizet Dean-Stark eszközzel azeotróposan eltávolítjuk. Ezután az elegyet 5 “C-ra hűtjük, 0,23 ml tnetil-amint adunk hozzá, két órán át 5 °C-on 10
