198721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív furo- és tieno-imidazol származékok előállítására
1 HU 198721 B 2 A keletkező fenil-azo-tetronsavak különböző arányban vannak a reakcióclegyben a tautomer alakokkal és a fcnil-hidrazonnal együtt. A feldob gozás ismert módon történik. Előnyösen a reakcióelegyből elválasztjuk a terméket, és adott esetben álkristályosítjuk. üiLiíim A (II) —► (III) átalakításban a heterociklusos ve gyű let 4-es helyzetében egy királis aminnal aminocsoportot juttatunk. Királis aminként az Rj — NH2 általános képletű vegytileteket alkalmazhatjuk - a képletben R1 jelentése R- vagy S-l-fenil-(l — 4 szénatomos)-alkil-csoport. Előnyösen R- vagy S-l-fenil-etil-amint alkalmazunk. Az átalakítást előnyösen savas katalizátor jelenlétében folytatjuk le. Katalizátorként megfelelőek a Lewis-savak, így a megfelelő alumínium-, bór- vagy titán-vegyületek, vagy alkalmazhatunk egyéb savakat is, így metánszulfonsavat vagy p-toluol-szulfonsavat. Megfelelő Lewis-savak a következők: bór-trifluorid-etil-éterát,^. trimetil-borát, trietil-borát, titán-tetraklorid, titán-tetraizopropoxid vagy alumínium-klorid. Célszerűen a katalizátort 1-50 mól%, előnyösen 1 — 20 mól%-ban alkalmazzuk. Mivel a reakció során vízlehasítás is történik, oldószerként célszerűen vízfelvevő oldószereket alkalmazunk, így például toluolt vagy benzolt vagy tetrahidrofuránt, acetonitrilt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, klórozott szénhidrogéneket, így kloroformot vagy metilén-kloridot, alkalmazhatunk kis szénatomszámú alkoholokat, így metanolt, etanolt vagy propánok, célszerűen egyéb szokásosan felhasznált szárítószerekkel együtt, így például molekulaszitával, nátrium-szulfáttal, kalcium-szulfáttal vagy magnézium-szulfáttal együtt. Célszerűen a hőmérséklet 20—120 °C. Előnyös, ha a reakciót inert gáz-atmoszférában (például nitrogéngáz-atmoszférában vagy argongáz-atmoszférában) folytatjuk le. A (III) általánhos képletű vegyületel szakember számára ismert módon dolgozzuk fel, majd izoláljuk, így például bepárlással és átkristályosítással. (IH) ♦ (IV) A (III) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyületté redukálhatjuk hidrogénnel katalitikus hidrogénezéssel, vagy ecetsav vagy sósav jelenlétében cinkkel. Előnyösen a redukciót hidrogénnel katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Hidrogénező katalizátorként célszerűen platinát, palládiumot, ródiumot, ruténiumot vagy Raney-nikkelt alkalmazunk, amelyet adott esetben hordozóra, így szénre, agyagra, horzsakőre, alumínium-oxidra, aiumínium-szilikátra viszünk fel. Előnyösen szénre felvitt platinát alkalmazunk. A katalizátor mennyiségét célszerűen 5—10 mól% között választjuk meg. A hordozóra felvitt katalizátor mennyiségéi 1 — 10% között változtathatjuk. Előnyös, ha oldószer jelenlétében dolgozunk. Megfelelőek az ecetsav-alkil-észterek, így az ecetsav-etil-észter, az éter, így a tetrahidrofurán, dioxán, vagy dimetoxi-etán vagy dimetií-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril, ecetsav vagy kis szénatomszámú alkoholok. Különösen jól alkalmazható az ecetsav-etil-észter, a tetrahidrofurán vagy az etanol. Célszerűen 1 — 50 bar hidrogénnyomáson, előnyösen 20 — 40 bar hidrogénnyomáson, és célszerűen 0-60 °C, előnyösen 10 —30 °C hőmérsékleten dolgozunk. A katalizátort leszűrjük, majd a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk, így a terméket erősen apoláris oldószerben kicsapjuk. íiyhím Az imidazolképzéshez a (IV) általános képletű vegyületet foszgénnel vagy foszgén-ekvivalenssel kezeljük. Célszerűen YCOZ általános képletű vegyületeket alkalmazunk — a képletben Y és Z jelentése imidazolilcsoport vagy klóratom vagy Y jelentése klóratom és Z jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxicsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen aril-oxi-csoport. Előnyös ekvivalensek a k!ór-hangyasav-(kis szénatomszámú alkil)-észterek, a klór-hangyasav-fenil-észter, a kíór-hangyasav-benzil-észter vagy a krabonil-diimidazolid. Az átalakítást célszerűen bázis jelenlétében folytatjuk le. Felhasználhatunk célszerűen tercier alifás aminokat, így trietil-amint, aromás és ciklusos tercier aminokat, így piridint vagy diazabiciklo-oktánt vagy szervetlen bázisokat is. Előnyösen tercier alifás aminokat, így trietilamint alkalmazunk. Felesleges bázist alkalmazni, ha a (IV) általános képletű vegyületet karbonil-diimidazoliddal (bázis) alakítjuk át. Előnyös, ha a reakciót éter, így például tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében folytatjuk le, vagy egy halogénezett szénhidrogén, így kloroform vagy metilén-klorid jelenlétében, aromás szénhidrogén, így toluol vagy karbonsavamid, így dietil-formamid jelenlétében, egy ecetsav-alkil-észter jelenlétében vagy acetonitrilben. Ezeket a vegyületeket közömbös szerves oldószerként alkalmazzuk. A reakcióhőmérsékletet célszerűen 0 —80 °C között tartjuk. A feldolgozás szokásos módon történik. A keletkezett sót elválasztjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és adott esetben a terméket tisztítjuk, illetve átkristályosítjuk. (VWVI) A (V) általános képletű vegyületet sztereoszelektív továbbalakításhoz felhasználhatjuk. Adott esetben az imidazolgyűrű 3-as helyzetében található hidrogénatomot egy R2’ védőcsoporttal helyettesíthetjük. Az R2’ védőcsoportot célszerűen úgy juttatjuk be a vegyületbe, hogy az (V) általános képletű vegyületet egy alkánsavhalogeniddei, így acetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
