198717. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás katarantin és allokatarantin származékok előállítására
1 HU 198717 B 2 A találmány tárgya új eljárás az (la) általános képletű rácén vagy optikailag aktív karantinvagy (Ib) általános képletű racém vagy optikailag aktív allo-katarantin-származékok — ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — előállítására olymódon, hogy aj) 3-etil-piridint klór-hangyasav-benzilészterrel reagáltatunk nátrium-bór-hidrid jelenlétében, 0 “C alatti hőmérsékleten, valamilyen protikus oldószerben, előnyösen valamilyen 1—4 szénatomos alkoholban és a keletkezett (Ila) képletű N-(benziloxi-karbonil)-5-etil-l,2-dihidropiridin és (11b) képletű N-(benziloxi-karbonil)-3-etil-l,2-dihidropiridin keveréket valamilyen inert oldószerben valamely (III) általános képletű akrilsavszármazékkal — ahol Z és W jelentése egymástól függetlenül halogénatom - reagáltatjuk, majd valamilyen 1 — 4 szénatomos alkohol hozzáadásával a megfelelő alkilésztert kialakítva a kapott (IVa) általános képletű N-(benziloxi-karbonil)-6-etil-7-halogén-7-(alkoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént és (IVb) általános képletű N-(benziloxi-karbonil)-4-etil-7-halogén-7-(alkoxi-karbonil)-2-azabiciklo{2.2.2]okt-5-ént — ahol Z és R jelentése a fenti — kívánt esetben szétválasztjuk és a kapott (IVa) és/vagy (IVb) általános képletű vegyületekről a nitrogénatomon lévő benziloxi-karbonil-védőcsoportot savas kezeléssel, előnyösen erős szervetlen savval eltávolítjuk és a kapott (Va) és/vagy (Vb) általános képletű 6-etil- és/vagy 4-etil-7-halogén-7-(alkoxi-karboni!)-2-azabiciklo[2.2.2|okt-5-én savaddíciós sóból — ahol Z jelentése halogénatom, R jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, Q az alkalmazott savnak megfelelő anion — valamilyen bázissal, előnyösen tercier aminnal a bázist felszabadítjuk és a kapott szekunder amint indolil-3-ecetsawal acilezzük, majd kapott (Via) általános képletű N-indolil-acetil-6-etil-7-halogén-7- -(alkoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént és/vagy (VIb) általános képletű N-indolil-acetil-4-etil-7-halogén-7-(alkoxi-karbonil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-ént — ahol Z és R jelentése a fenti — ultraibolya fénnyel besugározzuk gyökképző anyag és adott esetben szenzibilizátor jelenlétében és a kapott (Vila) általános képletű 5-oxo-katarantin-származékot és (VHb) általános képletű 5-oxo-aIlokatarantin-származékot kívánt esetben szétválasztjuk és az így kapott, vagy már külön keletkezett (Vila) vagy (VHb) általános képletű vegyületeket valamilyen Lewis-sav, előnyösen bórtrifluorid-éterát vagy erős szervetlen sav, előnyösen kénsav jelenlétében valamilyen bór-hidriddel, előnyösen nátrium- vagy lítiumbór-hidriddel redukáljuk és a kapott (la) általános képletű katarantin- vagy (Ib) általános képletű ailokatarantin-származékot kinyerjük, mimellelt kívánt esetben a szintézisút bármely lépésében kapott racém vegyületeket rezolváljuk, vagy &2) valamilyen (Vila) általános képletű 5-oxo-katarantin származékot vagy (VIIb) általános képletű 5-oxo-allokatarantin-származékot valamilyen Lewis-sav, előnyösen bórtrifluorid-éterát vagy erős szervetlen sav, előnyösen kénsav jelenlétében valamilyen bór-hidriddel, előnyösen nátrium- vagy lítium-bór-hidriddel redukáljuk és a kapott (la) általános képletű katarantin- vagy (Ib) általános képletű allokatarantin-származékot kinyerjük, mimellett kívánt esetben a szintézisút bármely lépésében kapott racém vegyületeket rezolváljuk. Az általános képletekben R 1 —4 szénatomos alkil-csoportként egyenes- vagy elágazó láncú alkil-csoport, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil- és terc-butil-csoport lehet. Z és W balogénatomként fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelenthet. A (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek keletkezésekor alakulnak ki a végterméknek megfelelő sztereocentrumok, így racém vegyietekhez jutunk. A szintézisútnak ettől a lépésétől kezdve a nyert racém vegyületeket kívánt esetben rezolváljuk és a szintézis további lépéseit optikailag aktív vegyülettel végezhetjük. A találmány szerinti eljárással kapott (la) általános képletű katarantin-származékot vagy az (Ib) általános képletű allokatarantin származékot ismert módon vindolinnal, ill. vindolinszármazékokkal összekapcsolva (N. Langlois és mások: J. Am. Chem. Soc. 98 HU 7017-24 /1976/; 2.558.124. számú NSZK-beli szabadalmi leírás) az igen értékes antitumor hatású anhidro-vinblasztinhoz, ill. a kiinduló anyagoknak megfelelő különböző biszindol származékokhoz juthatunk, amelyek önmagukban is antitumor hatásúak, ill. belőlük további kémiai átalakításokkal újabb antitumor hatású biszindol vegyületek állíthatók elő, például az anhidrovinblasztin leurozinná oxidálható (Y. Langlois és mások: Tetrahedron Letters 1976 3945, 2.357.249. számú francia szabadalmi leírás). Az irodalomban a katarantin előállítására több eljárás ismeretes. A vegyületet elsőként Büchi és munkatársai szintetizálták tizenöt lépéses szintézissel. [J. Am. Chem. Soc. 92 /4/ 999- — 1005 /1970/j. A későbbiekben Tröszt és munkatársai [J. Org. Chem. 44 /12/ 2052-4 /1979/], ill. japán szerzők Imanishi és munkatársai [Tetrahedron Letter 21 3285-88 /1980] a Büchi féle szintézis egy-egy intermedierjét más úton állították elő, Kutney és munkatársai 19 lépéssel szintetizálták a dihidro-katarantint [J. Am. Chem. Soc. 92 161 1712-26] és abból tizennégy lépéssel jutottak katarantinhoz [J. Am. Chem. Soc. 92 1201 6090-92 /1970/; Helv. Chim. Acta 5816/ 1672 - 89 /1975/]. Az Alta-ur.-Rahman féle szintézis [Tetrahedron 36 1063-70 /1980/j a Kutney-féle megoldáshoz hasonlóan indolo-pirrokolin származékokon keresztül dihidro-katarantint szintetizált. Mind a Büchi, mind a Kutney féle szintéziseknek nagy hátránya, hogy a szintézisút hosszú és a drága indol-tartalmú komponenst (indolil-ecelsavat, triptamint) a szintézis korai fázisában bevezetik és azon nagyon sok kémiai átalakítást hajtanak végre. Marazano és munkatársainak a szintézise (J. C. S. Chem. Comm. 1981 389-391) során először felépítik az l-benzil-3-etil-l,6-dihidropiridint öt lépéssel, majd ezt a 3-as helyen szubsztitu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
