198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 196712 B 2 ISO ml etil-acetátot és 60 ml vizet adunk, és a EH-t 3n sósavval 1-re állítjuk. A fázisokat elváltjuk, a szerve fázist híg sósavval, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert leporoljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Szárítás után 2,7 g nyers [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[l-|[[[-(2-br6m-4,5-ainidroxi-benzoil)-hidrazinoj-szulfonil]-aminq|-karbonilJ-2-oxo-3- -azetidinil|-aminoJ-2-oxo-etiIidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észtert kapunk, amely 145 —148 °C-on bomlás közben olvad. D) (3S(Z)]-2-l[{l-(2-Amino-4-tiazoIol)-2-[[l-[[í[z-(2;bróm-4,5-dihidroxi-benzoil)-hidrazino]-szulfonil]-aminol-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-ammo]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátrium-só 2.6 g (3,0 mmól) 3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolij)-2;[[í-[[[[2-(2-brom-4,5-dihiaroxi-benzoil)-hidrazinol-szulfonilJ-aminol-karbonilJ-2-oxo-3- -azetidinil]-amino]-2-oxo-etiíidénl-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difcnil-metil-eszter 6 ml anizollal készült szuszpenziójához cseppenként 0 °C-on 12 ml trifluor-eeetsavat adunk. Kétórás keverés után a trifluor-ecetsav feleslegét vákuumában ledesztilláljuk. A maradékhoz étert adunk, és a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az 1,56 g nyersterméket 20 ml vízben szuszpendáljuk és g pH-t In nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. Az így kapott oldatot fagyasztva szárítjuk, az 1,62 a terméket XAD adszorbensen, közepes nyomáson, vízzel eluálva kromalografáljuk. 0,28 g fafyasztva szárított terméket kapunk, amely 27 — 249 °C-on bomlás közben olvad. 21, példa fI(rZ')l-2-|||3-l[ir3-f[(2-Aminq-4-tia/qlil):(meül-iminoVacetil|-aminql-2-oxo-l-azetidinil]-Karbonill-arninql^szjnronill-^-qxo-l-imídazoliainíll-amino|-karbomll-4,5-dihidrő)d:5énzbesav dinátrium-~sór A) [3S(Z)]-2-Amino-N-[l-[[lJ3-fl(l,l-dimetil-etqxi)-karbonil]-2-oxo-3-azetidmil]-a-(metoxi-imino)-4-tiazol-ecetsavamid-mononátrium-só 8,23 g (15 mmól) (S)-[l-[[[[3-([l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-aminoJ-2-oxo-l-imidazolidinilj-szulfonil]-aminoJ-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-fenil-melil-észler-mononátriumsó 275 ml dimetil-formamidban készült oldatához 4,1 g szénbordozós palládiumkatalizátort adunk, és 40 percig hidrogént buborékoltatunk át rajta. A katalizátort kiszűrjük és a szűrlethez 4,77 g (15 mmól) (Z)-(2-amino-ő-(metoxi-imino)-4-tiazol-ecetsav-N-hidroxi-benzotriazol-észter 135 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. Az ebgyet egy éjszakán át keverjük, a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kiváló kristályos anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Így 9,85 g terméket kapunk. B) [3S(Z)]-2-Amino-N-[l-[[[(3-amino-2-oxo-l'imidazolidinil)-szulfonil)-amino]-karbonil)-2--oxo-3-azetidinil]-a-(metoxt-imino)-4-tiazol-acetamid-mononátrium-só 4,79 ß (8 mmólj 3SÍZ)J-2-amino-N-[l-í[[l3- -[[(l,l-dimetjl-etoxij-karbontl]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinilj-szuIfonilj-aminoj-karbonill-2- -oxo-3-azetidinil]-a-(metoxi-imino)-4-tiazol-acetamid-mononátrium-só 15 ml anizollal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához 30,5 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. Két Órás keverés után az anizolt és a trifluor-eeetsavat ledesztiliáliuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kristályokat kiszűrjük és szárítás után 4,36 g nyers anyagot kapunk, amelyet metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk. A pH-t In nátriumhidroxiddal 6,5-re állítjuk, és metanol lepárlása után a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. A viszszamaradó 4,39 g anyagot 1,4 g-os részletekben XAD adszorbensen Közepes nyomáson és vízzel eluálva kromatografáljuK, így 1,36 g tiszta {3S(Z)l-2-amino-N-(l-[j[(3-amtno-2-oxo-l-imiaazoliainin-szulfonii)-amino]-karbonilJ-2-oxo-3- -azelitidinil]-u-(metoxi-imino)-4-tiazol-acetamid-mononátrium-sót kapunk. Cl [3S(Z)J-2-((|2-[[l||3-(((2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetilj-amino]-2-oxo-l-azetidinill-karbonil]-amino]-szulfonilj-2-oxo-l-imidazolidinil]-amino]-karbonil]-4,5-dihidroxi-benzoesav-dinatriüm-só 0,68 g (1,5 g (1,5 mmól) [3S(ZlJ-2-amino-N-(l-|[[(3-amino-2-oxo-l-imidaztoliainil)-szulfonil]-aminoj-karbonilj-2-oxo-3-azetidinii-a-ímeloxi-imino)-4-liazol-acetmid-mononálriumso 12 ml dimetil-formamiddal készüli oldatához 0,30 g (1,65 mmól) 4,5-dihidroxi-flálsavanbídridet adunk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, a dimetil-formamidol vákuumban ledesztiliáliuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldat pli-ját In nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk, és az oldat fagyasztva szárítása után 1,23 g nyerstermék marad vissza, amelyet XAD adszoroensen, közef>es nyomáson és vízzel eluálva kromatografáunk. így 0,47 g terméket kapunk. Biológiailag tiszta anyag előállításához még egy második kromatograláíás is szükséges. 22 példa T3S( Z))^2-[f [ 1 -(2-Amin»-4-tiazolil)-2-J [1- -nfí?TfIf^:rD;,^-<röi&oxi-fcnil)-nietíién|-nidrazinq]-szWoniíj-amino]-kar5ónií}-2-<)X()73-azetidinil|-aminol-2-oxobtilidénl-aminoj-oxij-2-meul pTopármv-nátriunvs^ és fjSfzn^-TÍTÍ-T2- -anrino-4-tiaz()lil)-2-ff lflfhTdrazin^szinmnilj-aminoj-karbonilj-2-öxo^T-^eTidinül^äminoPr-oxo-etilidénl-amino|-oxil-2-metil:pronánsav-mononátrium-só ~ -A) 2-[(3,4-Dihidroxi-fenil)-metilén|-hidrazin-karoonsav-l,l-dimetil-éter-eszter 5,30 g (40 mmól) (terc-buloxi-karbonil)-hidrazin 40 ml 80%-os vizes alkoholos oldalához 5,52 g 3,4-dihidroxi-benzaldehid 40 ml ugyanezen oldószerben készült oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Í5 60 65
