198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198712 B

2

ban szárítjuk. 1,53 g terméket kapunk, amely 130 ®C-on bomlás közben olvad.

E) (S)-3-Amino-l-[í[(2-[[((3,4-dihidroxi-fenill- amino]-karbonil]-hidrazino]-szulfonil]-aminol-karbonill-2-oxo-azetidin

3,31 ml trfluor-ecetsav és 0,78 ml (6,63 mmól) tionizol elegyéhez 0 °C-on 1,02 g (2,0 mmól) (S)*LH{U2-[[(3,4-dihidroxi-fenil)-amino]-karbonil]-nidrazino]-szulfonil)-aminoj-karbonil]-2- -oxn-3-azelidinill-karbamidsav-fenil-metil-észtert adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékelten keverjük, a sötétbarna oldatot 40 ml száraz éterbe csepegtetjük 0 °C-on, és a kivált anyagot szívatással összegyűjtjük, így 0,92 g termeket kapunk. Ezt az anyagot a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.

F) [3S(Z)l-2-|[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-JÍJ|2-{l(3,4-dinidroxi-ienil-amino]-karbonil]-mdrazinol-szulfonil]-aminoJ-karbonil]-2-oxo-3- -azetidinil|-amino]-2-oxo-etiíidénl-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-eszter

0,66 g (1,5 mmól) (Z)-2-amino-a-[[l-(difenil-metoxi-karbonil)-l-metil-etoxi)-imino]-4-tiazol-ecetsav 13 ml száraz dimetil-formamiddal készült és -30°C-ra hűtött oldatához 0,63 ml (4,5 mmól) trietil-amint; majd 0,33 ml (1,5 mmól) difenil-klór-foszfátot csepegtetünk. Az elegyet -30 °C-on egy órán át keverjük, és (142 ml (3.0 mmól) trietil-amint, maid 0,80 g (1,5 mmól) (S)-3-amino-l-[{([2-([(3,4-aihidroxi-tenil)-aminoj-karbonil]-hidrazino]-szulfonil]-amino)-karbonil]-2-oxo-azetidint adunk hozzá, és 2 órán át -10 °C-on, további 2 órán át pedig 0 °C-on folytatjuk a keverést. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot néhány ml etil-acetáttal és jeges vízzel felvesszük. Az elegy pH-ját híg sósavval 2- re állítjuk. Az oldatlan anyagot szívatással összegyűjtjük, és néhány ml etil-acetáttal kristályosodásig keverjük. Vákuumban való szárítás után a hozam 0,31 g. A terméket a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel. (A szűrlet szerves fázisából további [3S(Z)]-2-íf[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[|l-[([[(3,4-dihidroxirenil)-amino]-karbonil]-hidrazmol-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinill-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxij-2-metil-propánsav-difenilmetil-észtert kapunk, azonban ez az anyag az előbbinél jelentősen szennyezettebb).

G) [3S(Z)l-2-[[[l-(2-Amino-3-tiazolil)-2-[[l-í[j[2-[((3,4-dinidroxi-ienil)-amino]-karbonil]-niarazinol-szulfonil]-aminol-karbonil]-2-oxo-3- -azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátrium-só

0.25 g (0,314 mmól) nyers [3S(Z)]-2-[[[l-(2- -amino-4-tiazolil)-2-[[l-[J(j2-[[(3,4-dihidroxi-feml)-amino]-karbonill-hidrazino]-szulfonil]-aminoJ-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter 1,8 ml száraz dixlór-metánnal készült szuszpenziójához 0,37 ml száraz diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0,37 ml anizolt, majd -10 °C-on 30 percig keverjük, majd az oldó5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

szert 0-5 °C-on vákuumban eltávolítjuk. A maradékot néhány ml hideg vízben és éterben felvesszük, és az elegy pH-ját híg, 1%-os nátrium-bidroxiddal 6,0-ra állítjuk. A vizes fázist fagyasztva szárítjuk, és a 0,27 g terméket XAD-2 gyantán közepes nyomáson, vízzel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A megfelelő frakciók fagyasztva szárítással 0.12 g í3S(Z)l-2-[[fl-(2- -amino-4-tiazoIil)-2-[[l-[[[[2-J[(3,4-dínidroxi-fenil)-amino]-karbonil]-hidrazino]-szulfonil]-amino|-karbonil|-2-qxo-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-aminoVoxil-2-metil-propánsav-dinátriumsót kapunk. Olvadáspontja 200 °C-tól bomlik.

P-níl-(2-Amjno-4'tjaa»Un-2-[|l- J 112-112-(3,4aihidroxi-benzoil)-hidrazinol^arbomlTjirdFazinoj-szulfonilhaminol-karbomll-2-oxo-3-azetidinlll-aminol-2-qxo-etilidénl-amino1-2-metil-propansav-dinátrÍum-s5

A) 3,4 pihidroxi-benzoesav-2-l[2-[(fenil-meto)j-karbonil]-hidrazino]-karbonil)-hidrazid

4,20 g (0,025 mól) 3,4-dihidroxi-benzoesav-hidrazid 25 ml száraz acetonilrillel készült szuszpcnziójához 19,52 ml (0,10 mól) N-metil- N-(tnmetil-szilil)-trifiuor-acctamidot adunk. A keverés szobahőmérsékleten addig folytatjuk, amíg tiszta oldatot kapunk. Ehhez kb. 40 perc szükséges. Az elegyet 30 - 40 °C-on vákuumban b( pároljuk, és a maradékot 25 ml száraz diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot 5,72 g (25,0 romól) f[í(fenil-metoxi)-karbonil]-hidrazinol-karbonilj-Klorid szuszpenziójához csepegtetjük 5 °C-on. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on Keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot 4 ml metanolt tartalmazó éterrel keverjük, míg az anyag kristályossá válik. Éteres mosás és vákuumban való szárítás után 8,77 g terméket képünk.

B) 3,4-Dihidroxi-bcnzocsav-2-(hidrazin-karbonil)-hidrazid-hidroklorid

3.60 g (10,0 mmól) 3,4-dihidroxi-benzoesav-2- [[ 2-í(fenil-metoxi)-karbonill-hidrazinoj-karbomll-hidrazíd

1,67 ml (20,0 mmól) tömény sósavat tartalmazó 90 ml száraz metanollal készült oldatát 0,36 g 10%-os szénhordozós nalládiumkatalizátor jelenlétében 15 percig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó 2,61 g nyers szilárd anyagot néhány ml száraz éterrel Keverjük, így 2,41 g anyagot kapunk.

C) (S)-[l-f[[[2-[[2-(3,4-Dihidroxi-benzoil)-bidrazinoJ-szulionil]-amino-karbonil]-2-oxo-3- -azetidinilí-karbamidsav-fenil-metil-észter

1,31 g (0,015 mól) 3,4-dihidroxi-benzoesav-2- - (hidrazino- karbonilj-hidrazid- hidroklorid 10

ml száraz etil-acetáttal készült szuszpenziójához

3,52 ml (0,018 mól) N-metil-N-(trimetil-szilil)-t ifluor-acetamidot adunk. 2 órán át 50 ®C-on keveijük, és a majdnem tiszta oldatot vákuumban be pároljuk, a maradékot 15 ml száraz etil-16