198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 -3-J{(fenil metoxi-karbonilJ-amino]-l-azetidinil|-karbonil]-ainino]-szulfonü]-amino]-benzoesavat 10 “C-on 3,2 ml tioanizol és 14 ml trifluor-ecetsav kevert elegyéhez adunk, majd egy éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Bepárlás és éteres kezelés után 4.6 g nyers (S)-2- ’([[[ (3 - amino-2-oxo-1 -azetidinil j-karbonil J-amino]-szulfonil]-4,5-dihidroxi-benzoesavat kapunk. D) [3S(Z)]-2-[íl-(2-Amino:4-tiazolil)-2-[fl- 4l[[(’2-karboxi-4,5-aihdiroxi-fenil)-amino]-szulfonil]-amino]-karbonill-2-oxo-3-azetidiniol]-araino]-2-oxo-etilidénj-amino]-oxiJ-2-meti(-propánsav-difenil-metil-éter 3,52 g (0,008 mól) (Z)-2-amino-a-[[l-(difenil-metoxi-karbonil)-l-metil-etoxil-imino]-4-tiazol-ecetsav 80 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 3,3 ml (0,024 mól) trietil-amint adunk nitrogénatmoszíérában, -30 °C-ra való hűtés után 2,29 g (0,008 mól) difenil-klór-foszfátot csepegtetünk hozzá és az elegyet -30 °C-on keverjük 1 órán át. Ezután, ugyanezen a hőmérsékleten 3.3 ml (0,024 mól) trietil-amint, majd 0,008 mól (S)-2-[[[[(3-amino-2-oxo-l-azetidiml)-karbonil]-amino]-szulfonil]-amino]-4,5-dihidroxi-benzoesavat, az előző lépés nyerstermékét adjuk hozzá. Az elegyet—10 °C-on 2 órán át és 0 °C-on 1 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó sziruphoz 80 ml etil-acetátot és 40 ml jeges vizet adunk, a pH-t pedig 2n sósavval 1,5 —2-re állítjuk. A két fázist elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal 50 — 50 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és kb. 40 ml-re bepároljuk. 200 ml éter hozzáadására 6,2 g nyers, cím szerinti termék válik ki. E) [3S(Z)J-2-[íl-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-JÍÍ(C? -karboxi-4,5-aihidroxi-fenil)-aminoí-szulfomjl-amino]-karbonilJ-2-oxo-3-azetidinir|-amino]-2-oxo-etuidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-trinátrium-só 6,2 g nyers [3S(Z)]-2-f(l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[íl-[j(í(2-karboxi-4,5-dihiaroxi-fenil)-aminoj-szulfonil]-aminol-metil-propánsav-difenil-metil-észter 12,4 ml anizollal Készült és -10 °C-ra hűtött szuszpenziójához 62 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet -10 °C-on keverjük 1 órán át. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 250 ml étert adunk hozzá, így 4 g [3S(Z)l-2-[(l-(2-amino-4- -tiazolil)-2-í[l-mj(2-karboxi-4,5-aihidroxi-fenil)-amino]-szuTtonil]-aminoj-karbonil]-2-oxo-3-azetidinill-aminoj-2-oxo-etilidénJ-amino]-oxil-2-metilpronánsav-trifluor-acetát-só válik ki. A nyers sót 5Ó ml víz és 20 ml aceton elegyében oldjuk, és az oldat pH-ját jeges hűtés közben nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 5,5-re állítjuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a vizes oldatot liofilizáliuk. A 3,2 g nyers, cím szerinti terméket HP-20 adszorbensen (900x25) vízzel eluálva, 12 ml-es frakciókat szedve kromatografáljuk, így 0,3 g anyagot kapunk. 11. példa a| [IIII(S)-3-l[(Z)l-(2-Amino-4-tiazolin-ff2--kari l>oxi-2-metif-etoxi)-íminol-acetül-aminol-2--0X0 -1-azetidraulkarbonill-aminol-szulfonill-ami no|-3,4-dihidi roxi-fenil-ecetsav-trinátrium-A) 3,4-Dihidroxi-a-[[[[(S)-2-oxo-3-[[(fenil-metoxi)-karbonil]-amino)-i-azetidinil]-karbonill-aminol-szulfonilj-fentl-ecetsav-dinátrium-só 5,50 g (0,030 mól) 3.4-dihidroxi-fenil-giicin 90 ml száraz acetonitrillel készült szuszpenziójához 28,0 ml (0,144 mól) N-metil-N-trimetil-sziíil-trifuor-acetamidot adunk. 5 perc alatt tiszta, barna oldat képződik, és a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik. További 10 perces, ugyanezen a hő mérsékleten való keverés után az oldatot vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot 90 ml száraz etii-acetátban oldjuk (A-oldat). 6,61 g (0,030 mól (S)-(2-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-fenil-metil-észter 240 ml száraz -etil-acetáttal készült szuszpenziójához 2,62 ml (0,30 mól) klór-szulfonil-izocianátot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, így (S)-[-[[(klór-szulfoniI)-aminol-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-fenil-metil-észter oldatot kapunk. 0 °C-ra hűtjük, majd 12- 54 ml (0,090) trietil-amin 60 ml száraz dfiklór-inetánnal készült oldatát, ezt követően pedig a frissen készült, 0 °C-ra hűtött A oldatot csepegtetjük hozzá. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük, majd jeges vízbe öntjük és ín sósavval pH 2-re savanyítjuk. A két fázist elválasztjuk, és a vizes fázist két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokhoz 200 ml jeges vizet adunk és a pH-t ín nátriura-hidroxiddal 6,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, ismét etil-acetáttal mossuk, vákuumbn bcpároljuk és végül fagyasztva szárítjuk. így 13,11 g terméket kapunk. B) o[[l[[(S)-3-||(Z)-(2-Amino-4-tiazolil)-|(2- -karDoxi-2-metil-eloxi)-imino]-acetil]-aminol-2- -oxo-l-azetidinill-karDonill-amino]-szulfonilj-fmino]-3,4-dihidroxi-fenil-ecetsav-difenil-metil-észter 13,7 g (23,7 mmól) 3,4-dihidroxi-a-í[[[(S)-2- -oxo-3-[[(fenil-metoxi)-karbonil|-amino|-l-azetid nilJ-karbonil]-amino]-szulfonil]-fenil-ecetsav-dinátriumsó 160 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát 2,10 g, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor 60 ml száraz dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához adjuk, és az elegyen 20 °C-on 20 nercig hidrogént buborékoltatunk keresztül. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és 30 ml száraz dimetil-formamiddal mossuk. 10,40 g (23,7 mmól) (Z)-2-amino-«-|(l-(di-feníl-metoxi-karbonil)-í-melil-etoxi]-imino]-4-tiazol-ecetsav 200 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatába -30 aC-on 9,89 ml (23.7 mmól) trietil-amint, majd 4,90 ml (23,7 mmól) difenil-klór-foszfátot csepegtetünk. Az elegyet 90 percig -30 °C-on keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten a fenti szűrletet hozzacsepegtetjük, és 2 órán át -10 *C-on, majd egy éjszakánál 0 °C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45-50 55 60 65 14
