198712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-[/(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil]-azetidinek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198712 B 2 A találmány antibakteriális hatású (II általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R (a), (Ibi, (c), -NH-A3-R4 vagy -NH-A4-CO•Aa-Rj általános képletű csoport, amelyekben R4 fe) vagy (0 általános képletű csoport, X nidrogénalom, halogénatom, karboxicsoport, karbamoilcsoport vagy cianocsoport, Aj vegyértékköles vagy -NH-CO- csoport, A? vegyérlékkötés vagy -NH- csoport, A» -(CH2)n-, -NH-CO-NH-, -NH-CH,-, - CH^-CO-NH-; vagy -CH-COOH csoport Rí -C-C = N-ÜRi általános képletű csoport, amelyben Rg 2-amino-4-liazolilcsoport és Rt karboxi-(l —6 szénatomos alkilén)-csoport vagy 1 — 4 szénalomos alkilcsoporl. A nitrogénatomon acilezett /J-laktám-antibiotikumokat ismertet a 2 716 677 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat, a 867 994 számú belga szabadalmi leírás, a 4 152 432, 3 971 778 és 4 173 199 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. A fenti szimbólumok (például A|, A>, Aj, Ai, A5 és A*) több atomból álló csoportokat jelölnek. Ezeket a csoportokat az itt látható szerkezeti képletekbe helyettesítjük olyan sorrendben, ahogy fel vannak írva, azaz balról jobbra. Például, ha R (c) általános képletű csoport, amelyben Aj helyén kötés van, és A( -NH-CO-csoport, akkor az K csoport a (g) általános képletű csoport lenne és nem a (n) általános képletű csoport. Az "alkilcsoport" és "alkoxicsoport" egyenes és elágazó szénláncú csoportokra utal. A találmány szerinti vegyületek különböző szervetlen vagy szerves bázisokkal sókat képeznek, amelyek szintén találmány körébe tartoznak. Ilyen sók például az ammóniumsók, alkálifémsók alkálifoldfémsók, a szerves bázisokkal, például a diciklohexil-aminnal, benzatinnal, N- metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal, kolinnal és hasonlókkal képezett sók. Az előnyös sók a gyógyászatiíag elfogadható sók, azonban más sók is hasznosak péládul a termék izolálása vagy tisztítása szempontjából. A találmány szerinti vegyületek közül néhányat víztartalmú oldószerekből kristályosíthatunk vagy átkristályosíthatunk. Ezekben az esetekben hidrátvíz keletkezhet. A.találmány magába foglalja a sztöchiometrikus hidrátokat, valamint a különböző mennyiségű vizet tartalmazó vegyületeket is, amelyek az eljárás során, például lionlizálás alkalmával keletkezhetnek. Az (I) általános képletű /J-íaktámok legalább egy királis centrumot tartalmaznak, ez a ö-laktára gyűrű 3-as helyzetű szénatomja, amelyhez az acil-amino-csoport (Rj-NH-) kapcsolódik. A találmány azokra a /9-laktáromra vonatkozik, amelyeket a fentiekben leírtunk, és amelyekben a 3-as helyzetű szénatom konfigurációja azonos a természetben előforduló penicillinek (például Q penicillin) 6-belyzelű, vagy a természetben előforduló cefalosporinok (például a cefalosporin c/7-es helyzetű szénatomjának) konfigurációjával. A találmány magába foglalja a fentebb leírt /Maktámok racem elegyeit is. Az (I) általános képletű fl-laktámok és gyógyászatilag elfogadható sóik Gram-pozitív és Gram-negatív organizmusokkal szemben hatásosak. A találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések leküzdésére alkalmas vagy légzőrendszer fertőzései esetében) emlős fajokban, így háziállatokban (például kutyákban, macskákban, tehenekben, lovakban stb.) és emberekben. A bakteriális fertőzés leküzdésére egy találmány szerinti vegyületet az arra rászoruló emlősnek kb. 1,4 mg/kg'nap és 350 mg/kg/nap közötti, előnyösen 14 mg/kg/nap és 100 mg/kg/nap menynyiségben adunk be. A penicillinek cs celalosporinok eddig alkalmazott minden adagolási, azaz a vegyületeknek a fertőzés helyére való juttatási módja, használható a találmány szerinti /t-luktámok esetében is. Ilyen alkalmazási módok az orális, intravénás, intamuszkuláris és a szuppozitóriumok formájában való adagolás. A találmány szerinti eljárás során a (VII) általános képletű vegyületet acilezzük. A (VII) általános képletű vegyületeket a következők szerint állítjuk elő. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek (II) általános kepletű 3-védett-amino-2- azetidinonból állíthatók elő. A (II) általános képletben és az egész leírásban az R5 szimbólum amino-védőcsoportot jelent. Ezek a csoportok a /?-laktám kémiai területén jól ismertek, és hogy melyiket választjuk, annak nincs döntő jelentősége. Ilyen védőcsoportok például a benzil-oxi-karbonil-csoport, tntilcsoport és terc-butil-karbonil-csoport. A (II) általános képletű vegyülel és egy (Hl) általános képletű izocianát, amelyben Y kiíépőcsoport, például klóralom reakciója a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet eredményezi. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, például etil-acetátban, tetrahidrofuránban dimetoxi-etánban, dikiór-metánban, acetonitrilben, vagy ezen oldószerek elegyében végezzük. Az Y kilépőcsoportot a kívánt R csoporttal a megfelelő, (V) általános képletű nukleofil reagens segítségével cserélhetjük ki kívánt esetben bázis, például trietil-amin jelenlétében és így a megfelelő (VI) általános képletű vegyülethez iutunli. Más esetben a kilépőcsoport helyettesítése megvalósítható a (IV) általános képletű vegyület és egy védett (V) általános képletű vegyület reakciójával is. A kicserélődés után a védőcsoportot ismert módon eltávolítva a (VI) általános képletű vegyületet kapjuk. Egy további lehetőség a (IV) általános képletű vegyület kilépőcsoportjának helyettesítésére egy (fv) általános képletű vegyület és egy (V) általános képletű vegyület trimetil-szilil-származékának (azaz R -Sí(CH3)j csoport) adott esetben bázis jelenlétében lejátszódó reakciója. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65 2
