198706. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-éterek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198706 B

2

J-5Hz), 5.35 (2H, m), 6,87 (1H, széles d, J-8Hz), 6,98 (1H, széles t, J = 7Hz), 7,24 (1H, td, J-8 és 2H?), 7,45 (1H, dd, 1-7 és 2Hz)

ppm.

. (ív) 1,5 g "C" vegyületet és 10 mg p-toluol-szulfonsavS ml 1,1,2-trimetoxi-etánnal készített oldatát 3 órán át 90 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml éterrel hígítjuk, háromszor 20 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium•hidrogén-karbonát oldattal, 10 ml vízzel és 10 ml telített vizes nátrum-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografiásan tisztítjuk, eluálószerként 15:85 térfogatarányú etil-acetát:hexán elegyet használunk. 865 mg halványsárga, olajos 4(Z)-6-([2,4;5-cisz]-2-/metoxi-metil/-4-/o-metoxi-ienil/-l,3-dioxan-5-ilVhexénkarbonsav-metil-észtert ("D" vegyület) kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,60 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,24 (4H, m), 2,45 (1H, m), 3,44 (3H, s), 3,58 (2H, d, J = 4Hz), 3,64 (3H, s), 3,80 (3H. s), 3,96 (1H, dm, J = 12Hz), 4,08 (1H, dd, J = 12 és 1Hz), 4,98 (1H, t, J = 4Hz), 5,23 (1H, d, J = 2Hz), 5,27 (2H, m), 6,83 (1H, széles d, J = 7Hz), 6,96 (1H, td, J = 7 és 1Hz), 7,23 (1H, td, J - 7 és 1,5Hz), 7,42 (1H, dd, J - 7 és 1,5Hz) ppm.

S 865 mg "D" vegyületet 70 ml metanollal :ett oldatához 7,0 ml 2 n vizes kálium- hidroxid oldatot adunk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az 1.

3. példa

900 mg 4(Z)-6-([2;4,5-ciszl-2-/2-etoxi-etil/-4- -/o-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-5-íl)-hexénkarbonsav ("A" vegyület) 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 4 “C- on. argon atmoszférában lítium-difenil-fószfid oldatot (1,59 g klór-difenil-foszfinból és 202 mg fém-lítiumból 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített reagens) adunk. Az elegyet 5 percig 4 °C-on, majd 3 órán át 50 #C-on keverjük, ezután 10 °C-ra nűtiük, és 50 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer 20 ml éterrel mossuk, ecetsavval pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 30 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 20 ml vízzel és 20 ml telített vizes nátnum-klpnd oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot

Eorskrpmatografálássat tisztítjuk, eluálószernt 75:25:0,2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

:ecetsav elegyet használunk. 426 mg halványsárga, olajos 4(Z)-6-([2,4,5-ciszj-2-/2-etoxi-etil/-4- -/o-hidroxi-fenil/-l,3-dioxán-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,21 (3H, t, J«7Hz),

1,64 (lH,m), 1,88 (1H, m). 2,03 (2H, m). 2,33 (4H, m), 2,66 Í1H, m), 3,51 (2H, q, J«7Hz),

3,60 (2H, m), 3,90 (1H, dm, J = 12Hz), 4,09 (1H, dd, J -12 és 1Hz), 4,92 (1H, t, J=»4,5Hzj, 5,20 (1H, d, J == 2Hz), 5,28 (1H, m). 5,43 (1H, m),

6,87 (3H, m), 7,17 (1H, td, J = 7 és 1,5Hz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértékei: m/e- 382 (M+ + NÍU)l365(M + H).

A kiindulási anyagként felhasznált "A" vegyületet a 2. példa (iv) és (v) pontjában ismertetett eljárással állítjuk elő. A 2. példa (iv) pontjában leírt módon állítjuk elő 1,1,3-trietoxi-propánböl kiindulva a halványsárga, olajos 4(Z)-6-([2;4,5- -cisz]-2-/2-etoxi-etil/-4-/o-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav-metil-észtert 62 %-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai: 1,20 (3H, t, J - 7Hz).

1,59 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,04 (2H, m). 2,26 (4H, m), 2,43 (1H, m), 3,49 (2H, q, J«7Hz),

J = 2Hz), 5,2$ (2H, m), 6,83 (1H, skies d, J = 7Hz); 6,97 (1H, dd, J = 7 és 1Hz), 7,á = (1H, td, J = 7 és 1,5Hz), 7,43 (1H, td, J-7 és 1,5Hz) ppm.

Ezt az észtert a 2. példa (v) pontjában leírtak szerint hidrolizáljuk. A színtelen, olajos "A" vegyületet 95%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai: 1,18 (3H, t, J * 7Hz),

1,57 (1H, m), 1,85 (1H, m). 2,02 (2H. m), 2,27 (4H, m), 2,47 (1H, m), 3,48 (2H,, J= 7Hz) 3,61 (2H, t, J = 7Hz), 3,80 (3H, s), 3,91 (1H, dm, J = 12Hz), 4,03 (1H, széles d, J = 12Hz). 4,92 Í1H. t. J - 5Hz). 5.18 flH. d, J = 2Hz), 5,29 (2H, m), 6,83 (1H, széles d, J= 7Hz), 6,97 (1H, széles t, J- 7Hz), 7,23 (1H, td, J= 7 és 1,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J= 7 és 1,5 Hz) ppm.

4. példa

0,50 g 4(Z)-6-([2,4,5-ciszl-2-/ciklohexil-oxi-metil/-4-/o-metoxi-ienil/-l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben. 4 °C-on, argon atmoszférában lítium-difenil-foszfid-oldatot (0,99 g klór-fenil-foszfinból és 0,13 g fém-lítiumból 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített reagens) adunk. Az elegyet 5 percig 4 °C-on, maid 3 órán át 50 °C-on keverjük, ezután 10 °C- ra nűtjük és 50 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet háromszor 20 inl éterrel mossuk, ecetsavval pH = 5 értékre savanyítjuk, és háromszor 25 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 20 ml vízzel és 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárohuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 80:20:1 térfogatarányú hexán:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. 0,44 g 4(Z)-6-([2,4,5-cisz]-2-/ciklohexil-