198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 198705 B

2

mértékben aggregálódni hagytuk. A felhasznált nyúl-vérplazmához az arachidonsav beadagolása előtt citrátot adtunk.

(b) Vérlemezke-aggregáció vizsgálata Born módszerével (Nature 194, 927-929 /1962/). A 5 vizsgálat szerint citráttal előkezelt, vérlemezkékben dús emberi vérplazmához szubmaximális mennyiségű (25 — 100 /xg/ml) arachidonsavat adtunk, és azt vizsgáltuk, hogy a beadagolt hatóanyag milyen mértékben képes a vérlemezkék ^ aggregációját megátolni.

(c) Hörgő-összehúzódás vizsgálata tengerimalacon, Collier és James (Brit. J. Pharmacol. 30, 283-307 /1967/) által módosított Konzett•Rossler módszerrel. A tengerimalacoknak int- ^ ravénás úton 1 — 1,5 /ig/kg U466l9-et (TXA2- mimetikus hatóanyag) adtunk be, majd beadagoltuk a vizsgálandó vegyületet, és a hörgők öszszehúzódásának gátlását mértük.

A fenti kísérletekben az 5(Z)-7-(2,2-dimetil- 20-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsav

vizsgálata során a következő eredményeket észleltük:

(a) pA2=* 6,28;

(b) IC50 = kb. 6,7 x 10'5 mól;

(c) 5 mg/kg-os intravénás dózisban beadagolva 90%-os gátló hatás.

A további vizsgált (I) általános képletű vegyületek az (a) kísérletben az előzővel azonos vagy annál jobb hatással rendelkeznek (pA2>5,0), és a (b) és (c) vizsgálat legalább egyikében a fenti vegyületéhez hasonló hatást mutattak. A vizsgált vegyületek a (c) vizsgálatban a hatásos dózisban semmiféle toxikus mellékhatást nem váltottak ki.

Az I. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületek az (a) vizsgálatban jelentős (pA>5,9) aktivitással rendelkeztek, a (c) vizsgálatban pedig 50 mg/kg-os vagy annál lényegesen kisebb orális dózisban beadva hatásosnak bizonyultak, és semmiféle toxikus tünetet nem idéztek elő.

I. táblázat

A vegyület száma

Ra

Rb

B benzolgyűrű

1.

etiletilfenil-2.

pentametilén

fenil-3.

metilmetil-3-fluor-fenil

4.

metilmetil-3-klór-fenil

5.

metilmetil-2-metoxi-fenil

6.

metilmetilfenil-x

7.

etiletil-2-fluor-fenil-8.

hexametilén-fenil-9.

3-metil-pentametilénfenil-10.

trifluor-metil-H

fenil-11.

2-klór-fenil-H

fenil-12.

3-klór-fenil-H

fenil-13.

4-klór-fenil-H

fenil-14.

3-fluor-fenil-H

fenil-15.

4-fluor-fenil-H

fenil-16.

2-metil-fenil-H

fenil-17.

2-etil-fenil-H

fenil-18.

4-metoxi-fenil-H

fenil-19.

3-(metil-tio)-fenil-H

fenil-20.

izopropil-H

fenil-21.

3,4-(metilén-dioxi)-fenil- H

fenil-22.

3,4-(metilén-oxi-metilén)-fenil

H

fenil-23.

metil-H

fenil-24.

metilmetil-.

2-metil-fenil

xMetán-szulfonamido-származék

8