198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 (2H, m), 5,30 (3H, m), 7,23 (4H, m) és 7,50 (1H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 438 (M4" + H). 91. példa: N-Metánszulfonil-5(Z)-7-(4-/2-etil-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamid. Az olajos terméket 81%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,13 (3H, t), 2,05 (17H, m), 3,16 (1H, s), 3,83 (2H, m), 5,15 (3H, m), 7,1 (4H, m) és 7,37 (1H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 424 (M * + H). 92. példa: N-(l-Metil-etánszulfonil)-5(Z)-(4- -/2-etil-fenil/-2,2-dimetil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténamid. Az olajos terméket 73%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,4 (15H, m), 2,27 (11H, m), 3,83 (3H, m), 5,18 (3H, m), 7,10 (4H, m) és 7,46 (1H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/2 452 (M ^ + H). 93. példa 250 mg eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9- -fenil-nonánkarbonsav, 93 mg 2,2-dimetoxi-propán és 3 mg p-toluol-szulfonsav 10 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatát 30 percig keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyhez 2 csepp trietil-amint adunk, majd 50 ml éter és 50 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. Színtelen olajként 180 mg 7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-heptánkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, d), 0,9 -2,4 (13H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 5,15 (ÍH, széles s) és 7,3 (5H, széles s) ppm. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 320 mg 5(Z)-eritro-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav 20 ml etil-acetáttal készített oldatát 30 mg Adams-katalizátor jelenlétében 2 órán át atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Olajos termékként 317 mg eritro-9- -hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonánkarbonsavat kapunk. A termék vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján lényegében tiszta. 94. példa 104 mg 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-/2-metoxi-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavhoz nitrogén atmoszférába . 2,1 ml 0,5 mólos N,N-dimelil-formamidos nálrium-tio-etoxid oldatot adunk, az elegyet 1,1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges vízzel 25 ml végtérfogatra hígítjuk. A vizes elegyet ecetsavval pH = 4 értékre savanyítjuk, és kétszer 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot 12 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát:ecetsav elegyet használunk. Olajos termékként 25 mg 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-/2-hidroxi-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)--hepténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,50 (6H, s), 2,22 (9H, m), 3,97 (2H, m), 5,31 (3H, m), 6,98 (4H, m) és 8,38 (2H, s) ppm. 95. példa 14,7 g (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid és 170 ml tetrahidro-furán elegyéhez nitrogén atmoszférában, keverés közben, 0 — 5 °C-on 7,4 g kálium-terc-butoxidot adunk. Az így kapott elegyet 10 perc alatt, 0 — 5 °C-on, keverés közben 3,1 g (2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-acetaldehid 50 ml tetrahidro-furánnal készített oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 400 g jégre öntjük, és az oldószert lepároljuk. A vizes maradékot etilacetáttal mossuk, és az oldhatatlan anyagot diatómaföldön kiszűrjük. A szűrletet 0 °C-ra hűtjük, és 160 ml telített vizes nátrium-hidrogén-tartarát oldattal pH = 4 értékre savanyítjuk. A kapott emulziót éter és pentán 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 3:1 térfogatarányő hexán:éter elegyet használunk. 2,6 g ragacsos, szilárd 5(Z)-7-(2,2— -dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk; op.: 79 — 85 °C. A terméket hexánból háromszor átkristályosítjuk. 86 — 86,5 °C-on olvadó anyagot kapunk. 'H-NMR-spektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 1,4- -2,7 (9H, m), 3,80 (1H, dd), 4,15 (1H, széles d), 5,0-5,5 (3H, m), 7,30 (5H, s) és 11,0 (1H, széles s) ppm. ^C-NMR spektrum vonalai (CDCK, 22,5 MHz): 19,02 (axiális CH3), 21,67 (Cl cisz), 24,49 (C3*), 26,28 (C4*, cisz), 29,64 (ekvatoriális CH3), 33,37 (C2‘), 39,66 (dioxán C5), 62,52 (dioxán C6), 73,08 (dioxán C4), 76,93 (CDC13), 98,98 (dioxán Cl), 125,31 (fenil C2), 126,72 (fenil C4), 127,96 (fenil C3), 128,99 (C6*), 130,18 (C5*), 140,80 (fenil Cl) és 179,05 (Cl , COOH) ppm. A megadott számadatok tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatott értékek; a csillaggal jelölt atomok a hepténkarbonsav-lánc szénatomjai, a termék lényegében 5(E)-izomertől mentes. A kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a következőképpen állítjuk elő: 3,6 g (4,5-cisz)-5-allil-4-fenil-l,3-dioxán 160 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához keverés közben 47 mg ozmium-tetroxid 6,0 ml vízzel készíteti oldatát adjuk. Amikor az oldat megbarnul (kb. 5 perc elteltével), az elegybe 30 perc alatt 13,7 g nátrium-perjodát 90 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrőlepényt 15 ml tetrahidro-furánnal, majd 200 ml hexánnal mossuk. A szűrlet vizes fázisát hexánnal mossuk, és a mosófolyadékot egyesítjük a szűrlet fázisával. Az így kapott oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot hexánnal hígítjuk. A kapott oldatot 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
