198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 J-5,0Hz), 1,5 -2,6 (3H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,8-5,1 (4H, m), 5,3-5,8 (1H, m) és 7,1-7,5 (5H, m) ppm) oxidációjával állítjuk elő. Az utóbbi vegyületet 79%-os hozammal kapjuk eritro-2-allil-l-feniI-l,3-propándiol acetaldehiddel végzett ciklizációja útján. A reakciókat az 1. példában közöltek szerint hajtjuk végre. A 24. példában kiindulási anyagként felhasznált acetaldehidet (olajos termék; hozam: 95%) (4,5-cisz)-5-allil-2,2-dipropil-4-fenil-l,3-dioxán (olajos termék; NMR-spektrum vonalai: 0,7- -2,7 (17H, m), 3,7-4,2 (2H, m), 4,7-5,8 (4H, m) és 7,0- 7,4 (5H, m) ppm) oxidációjával állítjuk elő. Az utóbbi vegyületet 42%-os hozammal kapjuk eritro-2-allil-l-fenil-l,3-propándiol és 4- heptanon reakciója útján. A reakciókat a 4. példában közöltek szerint hajtjuk végre. 25-29. példa 0,165 ml ciklopentanon, 0,52 g eritro-5(Z)-9- -hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-fenil-nonénkarbonsav, 0,4 ml ortohangyasav-trietil-észter és 5 mg p-toluol-szulfonsav elegyét 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 25 ml étert adunk, és az oldatot 0,21 g kálium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatával extraháljuk. A bázikus extraktumot 10 ml éterrel mossuk, majd 2 mólos sósavoldattal pH = 4-re savanyítjuk. A kapott emulziót kétszer 30 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 20 ml vízzel, majd 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A sárga, olajos maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk; eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol:etil-acetát: :ecetsav elegyet használunk. Színtelen olajként 400 mg 5(Z)-7-(4’-fenil-/ciklopentán-spiro-2’-l,-3-dioxan/-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai: 1,4-2,5 (17H, m), 3,7- -4,2 (2H, m), 5,1 (1H, d, J = 2Hz), 5,2-5,5 (2H, m) és 7,1 —7,5 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértékértéke: m/e 344 (M +). Hasonló eljárással állítjuk elő a megfelelő ketonokból kiindulva a következő, a B benzolgyűrű helyén fenilcsoportot tartalmazó (1b) általános képletű karbonsavakat: 26. példa: (Ib) általános képletű vegyület, ahol Ra és Rb együtt trimetilén-csoportot jelent. Az olajos terméket 37%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,3 —2,7 (15H, m), 3,7- -4,1 (2H, m), 5,0 (1H, d, J = 2Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1 -7,4 (5H, m) és 9,0 (1H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 330 (M + ). 27. példa: (Ib) általános képletű vegyület, ahol Ra és Rb egyólt hexametilén-csoportot jelent. Az olajos terméket 42%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 1,2 —2,6 (21H, m), 3,6- -4,3 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), és 7,1-7,5 (5H, m) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 372 (M + ). 28. példa: (Ib) általános képletű vegyület, ahol Ra és Rb egyaránt terc-butil-csoportot jelent. Az olajos terméket 10%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,7-2,6 (27H, m), 3,7-- 4,2 (2H, m), 5,1 - 5,4 (3H, m) és 7,1 - 7,4 (5H, m) ppm. 29. példa: (Ib) általános képletű vegyület, ahol Ra fenilcsoportot és Rb metilcsoportot jelent. Az olajos terméket 40%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai; 1,65 (3H, s), 7,0 —7,6 (10H, m) és 7,7 - 8,7 (1H, széles s) ppm. Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 380 (M^). 30-32. példa A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban fenil-acetaldehid-dimetil-acetál helyett az alábbiakban feltüntetett reagenseket használjuk fel. A következő vegyületeket kapjuk: 30. példa: 1,1-Dimetoxi-heptán felhasználásával 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-hexil-4-fenil-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat állítunk elő. A 60-— 62 °C-on olvadó szilárd terméket 74%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (3H, t), 1,1 -2,6 (17H, m), 3,7-4,2 (2H, m), 2,7 (1H, t, J = 4,0Hz), 4,9 (1H, d, J = 3,0Hz), 5,1- -5,5 (2H, m) és 7,1-7,4 (5H, m) ppm. 31. példa: 1,1-dietoxi-propán felhasználásával 5(Z)-7-(/2,4,5-cisz/-2-etil-4-fenil-l,3-dioxan-5- -il)-hepténkarbonsavat állítunk elő. Az olajos terméket 63%-os hozammal kapjuk. NMR- spektrum vonalai: 1,0 (3H, m), 1,3 — 2,6 (11H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,7 (1H, t, J = 5,0Hz), 4,9 (1H, d, J = 3,0Hz), 5,1-5,5 (2H, m), 7,1-7,4 (5H, m) és 8,2 (1H, széles s) ppm. 32. példa: A 8. példában ismertetett eljárással eritro-5(Z)-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-(2- -metil-fenil)-nonénkarbonsavból és 3,3-dimetoxi-pcntánból kiindulva 5-(Z)-7-(2,2-dietil-4-/2- -metil-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat állítunk elő. Az olajos terméket 65%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,7- -1,3 (6H, m), 1,4-2,6 (13H, m), 2,13 (3H, s), 3,6-4,2 (2H, m), 4,9-5,4 (3H, m) és 7,0-7,6 (4H, m) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált eritro-5- (Z)-9-hidroxi-8-(hidroxi-metil)-9-(2-metil-fenil)-nonénkarbonsavat a 8. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 5(Z)-7-(2,2,-dimetil-4-/2- -metil-fenil/-l,3-dioxan-cisz-5-il)-hepténkarbonsavból kiindulva. A termék NMR-speklrumának vonalai: 1,1 -2,5 (9H, m), 2,3 (3H, s), 3,8 (2H, d, J = 5,0Hz), 4,6-5,6 (3H, m) és 7,0-7,7 (4H, m) ppm. 3.3. példa 191 mg (0,6 mmól) 5(Z)-7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxán-cisz-5-il)-hepténkarbonsavat 10 ml vízmentes toluolban oldunk, és az oldathoz 212 mg (1,2 mmól) frissen desztillált benzaldehidet és 3 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióele gyet a levegő nedvességtartalmától védve (szárítócsővel felszerelt lombikban 100 °C-on keverjük mindaddig, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint a reakció le nem zajlik. Ez körülbelül 1 — 2 órát igényel. A reakcióelegyet lehűtjük, és 20 g sziiikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 5 térfoga t% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. Viszkózus, olajos anyagként 254 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
