198705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198705 B 2 A találmány tárgya eljárás (1) általános képlett! új l,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsavak és származékaik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a thromboxán A2 (a továbbiakban: TXA2) egy vagy több hatását gátolják, és a gyógyászatban hasznosíthatók. Ismert, hogy a TXA2 jelentős érösszehúzó és vérlemezke-aggregációt fokozó hatással rendelkezik, továbbá összehúzza a légcső és a hörgők sima izomzatút. Ennek megfelelően az élő szervezetek számos rendellenes és kóros állapota, például az ischaemiás szívbetegségek (így szívizom-infarktus és angina), agyi érrendszeri megbetegedések (így tranziens cerebrális ischaemia, migrén és gutaütés), perifériás érrendszeri megbetegedések (így érelmeszesedés, mikroangiopalhia, magas vérnyomás és a lipoid-egyensúly zavaraira visszavezethető véralvadási rendellenességek) és légzőszervi megbetegedések (így tüdőembólia, hörgőasztma, bronchitis, pneumonia, nehéz légzés és emphysema) kapcsolatban áll a TXA2 hatásaival. A TXA2 működéséi anlagonizáló anyagok a gyógyászatban várhatóan jó eredménnyel használhatók fel a felsorolt megbetegedések, továbbá minden olyan rendellenesség megelőzésére és/vagy kezelésére, amelyek a TXA2 hatásaival hozhatók összefüggésbe. A 2.046.733A. sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés olyan 4-(szubsztituált)l,3-dioxán-transz-5-il-alkén-krbonsavakat — köztük az (A) képletű vegyületet — ismertet, amelyek gátolják a TXA2 szintézisében közreható enzim működését. Fried és munkatársai (Adv. Prostaglandin and Thromboxane Research 6, 427 — 436 /1980/) kimutatták, hogy egyes 6-alkinil-l,3-dioxán-cisz-4-il-alkén-karbonsavak — köztük a (B) képletű vegyület - gátolják az arachidonsav-ciklus különböző enzimeinek működését. Az idézett közlemények azonban nem számolnak be arról, hogy az ott ismertetett vegyületek gátolnák a TXA2 hatását. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletű új 4-(szubsztituált)-l,3-dioxán-5-il-alkén-karbonsav-származékok a TXA2 egy vagy több hatását jelentős mértékben gátolják. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek, továbbá az Rc helyén bidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett, gyógyászatiig alkalmazható sóinak előállítására - a képletben Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben legföljebb 3 halogénalommal szubsztituáll 1 -4 szénatomos alkilcsoport, pentafluor-fenil-csoport, vagy adott esetben egy vagy két szubsztiluenst, éspedig halogénatomot, 1—4 s/énatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, ciano-, nitro-, hidroxil-, 1 — 4 szénatomos alkil-tio- vagy 1 — 4 szénatomos alkiléndioxi- vagy 2-4 szénalomos oxa-polimetiléncsoportot hordozó fenil-, naflil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)- vagy naftil-(l —4 szénatomos alki!)-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha Ra és Rb egyaránt alkil- vagy alkenilcsoportot jelentenek, ezek a csoportok összesen legfeljebb 8 szénatomot tartalmazhatnak, vagy Ra és Rb együtt adott esetben egy vagy két 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2 —7 szénatomos polimetilén-csoportot alkot, Rc hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1-5 szénatomos alkán-szulfonamido-csoportot jelent, n értéke 1 vagy 2, A etilén- vagy viniléncsoportot jelent, Y 2-5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent, a B benzolgyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-melil-csoport és/vagy nitrocsoport kapcsolódhat, és a dioxángyűrű 4-es és 5-ös helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-konfigurációban helyezkednek el. Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot (a dioxángyűrű 4- es és 5-ös helyzetű szénatomja) tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek vagy racém elegyek formájában létezhetnek. Az A helyén viniléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ezen túlmenően kél sztereoizomer (E és Z izomer) formájában képződhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan izomerjének és izomer-elcgyének előállítására kiterjed, amelyek a TXA2 egy vagy több hatását antagonizálni képesek. Az optikailag aktív izomereket ismert módon, például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racém elegyek rezolválásával állíthatjuk elő, az egyedi sztereoizomereket pedig ismert módszerekkel, például kromatográfiás eljárással különíthetjük el a megfelelő izomer-elegyekből. Az egyedi izomerek és izomerelegyek TXA2-antagonista hatását a későbbiekben ismertetendő vizsgálati módszerekkel határozhatjuk meg. Ra és Rb adott esetben legföljebb 3 halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, klór-metil-, 2-klór-etil-, trifluor-metilvagy 2,2,2-trifluor-etil-csoportot jelenthet. Az Ra vagy Rb helyén álló csoport aromás gyűrűjéhez kapcsolódó szubsztituensek például a következők lehetnek: halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagyjódatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoporl, 1 — 4 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport, 1 — 4 szénatomos alkilén-dioxi-csoport, így metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy izopropilén-dioxicsoport, 1 — 4 szénatomos alkil-tio-csoport, így metil-tio- vagy elil-tio-csoport, 1 — 4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, így formamido-, acetamido- vagy propionamido-csoport, továbbá 2 — 4 szénatomos oxa-poli-metilén-csoport, így - CH2OCH2- vagy -CH2CH2OCH2- képletű csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
