198702. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás 2-klór-10-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil)-fentiazin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására
1 HU 198702 A 2 A találmány tárgya javított eljárás 2-klór-10- -/3-(4-metil piperazm-í-il)-proptl/-fentfarin és gyógy ászaűlag alkalmas savaddíciós sói előállítására, 2-klór-fentiazin és 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-halogenid — anol a halogénatom klór- vagy brómatom — bázikus kondenzálószer jelenlétcoen történő reagáltatása, és kívánt esetben a kapott bázis savaddíciós sóvá alakítása vagy a savaddíciós sóból a bázis felszabadítása útján. A 2-klór-10-/3-í4-metil-piperazin-l-il)-propil/ fentiazin (proklórperazin) és savaddíciós sói értékes f^ógynalású vegyületek, amelyek neuroleptikus natasú gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A proklórperazin elóállitására ismert módszerek közül a viszonylag leggazdaságosabb ismert eljárás szerint 2-klór-fentiazint és 3-(4-melil-piperazin-l-il)-propil-halogenidel bázikus kondenzálószer jelenlétében reagáltalnak (780 193 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az anteriority leíró részében megemlítik ugyan, hogy bázikus kondenzálószerként alkálifém, alkáfifém-hidroxid, -hidrid, -amid vagy -alkoholét alkalmazható, kiviteli példát azonban csak nátrium-amidra adnak. így az anterioritás 25. példája szerint 2-klór-fentiazinat nátrium-amid jelenlétében toluolban reagáltatnak 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-klorid-dihidrokloriddal. A proklórperazint sóképzéssel, a bázis felszabadításával, szerves oldószeres extrakcióval, maid desztilláljál 73%-os termeléssel különítik el. A nátrium-amid ipari alkalmazása azonban különféle nehézségeket okoz: közömbös gázatmoszférái, például nitrogén atmoszférát kell biztosítani; különleges berendezést igényel, amely közvetett hűtéssel és fűtéssel ellátott, s gondoskodni kell arról, hogy a felhasznált nátrium-amid vízzel ne érintkezhessen. Emellett a melléktermékként képződő ammóniagáz elhelyezését is meg kell oldani. Amint arra fentebb utaltunk, a 780 193 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás a felsorolt többi Kondenzálószerre nem tartalmaz kiviteli példát. Megkíséreltük a nátrium-amid alkalmazásával kapcsolatos hátrányokat oly módon kiküszöbölni, nogy szilárd nátrium-hidroxiddal helyettesítjük. Azt tapasztaltuk, hogy a kiindulási 2-klór-fentiazinnal ekvivalens mennyiségű szilárd őrölt vagy porított nátrium-hidroxid használata esetén csak 30 - 40%-os termeléssel képződik a proklórperazin. Ha az aprított nátrium-hidroxid mennyiségét 3 — 4 mólekvivalensre növeljük, a termelés 50% körüli értékre növekszik ugyan, ez azonban még mindig igen kévédé gazdaságos eljárás. Alkalmazni próbáltuk a 193 675 lsz. magyar szabadalmi leírás szerinti eljárást, amelynél 2- -(trifluor-metil)-fentiazin és a 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-halogenid reakcióját előzetesen aromás szénhidrogén és alkanol elegyében hőkezelt alkálifém-bidroxid mint kondenzálószer jelenlétében vitelezik ki, és 90% feletti termelést érnek el. Azt tapasztaltuk, hogy ilyen reakciókörülmények használata esetén is a termelés legfeljebb 70%-ot ér el. (Lásd az összehasonlító példát). Vizsgálataink szerint, ha a 2-klór-fentiazin és a 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-halogenid reakciójánál alkálifém-hidroxidot alkalmazunk, előtérbe kerül a metil-piperazin lehasadása és melléktermékként 2-klór-10-(prop-2-én-l-il)-fentiazin képződése. Ez a folyamat előzetesen hőkezelt alkalifém-hidroxid alkalmazásakor sem szorul teljesen vissza, és ezért csökkenti a proklórperazmból elérhető termelést, A találmány célja gazdaságos eljárás biztosítása proklórperazin előállítására a fenti mellékreakció visszaszorításával. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük, ha a 2- -klór-fentiazin és a 3-í4-metil-pineruzin-l-ll)-propil-halogenid reakcióját a 2-fclor-fent ia/inra számított 1,8^— 3 mólekvivalens mennyiségű alkáli fém-hidroxid és a 2-klór-fentiazin tömegére vonatkoztatva 1-5% mennyiségű (I) általános képletű vegyület, ahol R1( Rj, % és R4 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, X jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport. mint fázis transzfer katalizátor jelenlétében folytatjuk le, ahol az alkálifém-hidroxidot előzetesen aromás szénhidrogén és alkanol elegyében 70— 120 °C-on hőkezoljük. (I) általános képletű vegyületként például letrabutil-ammónium-hidroxidot, tclractilainmoni um-kloridot vagy különösen előnyösen bcnzli-trietü-ammónium-kloridot alkalmazunk. Az (I) általános képletű fázis transzfer katalizátorok 1 tömeg%-nál kisebb mennyiségben nem biztosítanak kilégítő hatást 5 tömeg%-ot meghaladó mennyiségben pedig gazdaságtalan a használatuk. Célszerűen 2 — 3 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk őket. j ® A találmány szerinti eljárásnál a 3-(4-melil-piperazin-l-il)-propil-halogenidet a 2-klór-fenliazinra számított ekviraoláris mennyiséghez ké?est általában kis feleslegben vesszük, többnyire — 15%-os felesleg elegendő. A bázikus komíenzálószerl előnyösen 2 — 2,5 mólekvivalens menynyiségben használjuk, a 2-klór-fentiazinra vonatkoztatva. Aromás szénhidrogénként előnyösen toluplt vagy xilolt, alkanolként általában egy 1 — 4 szénatomos alkanolt, előnyösen metanolt alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás során előnyösen úgy járunk el, hogy toluol és metanol (50:1)(10:1) térfogatarányú elegyéhez hozzáadjuk az aprított, általában őrölt natrium-hidroxidot, forrásig melegítjük, és addig végzünk azeolrópos desztillálást, amíg a kidesztillaló oldószer vízmentes nem lesz. Ekkor további hőkezelést végzünk 10-150 percig, előnyésen 30-60 percig, általában forrásponton, majd célszerűen lehűtés után hozzáadjuk az (I) általános képletű vegyületet és a 2-klór-fentiazint. Azeotrópos desztiílálással végzett víztelenítés után részletekben hozzáadjuk a 3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil-haIogenidet, célszerűen a megfelelő kloridot vagy annak oldatát, amely például toluollai készülhet. A 5 10 .15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
