198700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-alfa-[1-(difenil-metoxi-karbonil)-etenil]-oxi-imino-4-tiazol ecetsav előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új 2-amino-alfa- jj 1 -(difenil-metoxi-karbonií)-etenil j-oxi-iming -2-tiazol-é cetsav előállítására, amely gyógyászatilag hatásos új tnonoszulfolaktámok intermedierként használható. A képletben A difenil-metilcsoport. ' Az (I) képletű vegyület úgy állítható elő, hogy a (II) képletű vegyületet - A a fenti (Hl) képletű 2- -amino-4-tiazolil-glioxilsawal reagáltatjuk. Az (I) képletű vegy illetnek gyógyászatilag hatásos új monoszulfolaktámokká való átalakítását' a T/44 540 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti. A (II) képletű vegyület például megfelelő 2-[(l,3- -dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-2-propénsavból állítható elő hidrazinnal vagy metil-lűdrazinnal reagáltatva. Az említett, terc-butilcsoportot karboxi-védőcsoportként tartalmazó vegyület a 866 422 számú belga szabadalmi leírásból ismert. A terc-butil-csoport ismert módon eltávolítható, és más védőcsoporttal, így difenil-metíl-csoporttal helyettesíthető. Az (1) képletű vegyület előállítását a következő példák szemléltetik. 1. példa a) 2-[( 1,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxiJ-2-propénsav 1,75 g (5,7 minői) 2-1(1,3-dioxo-2H4zolndol-2-il)-oxi]-2-proénsav-terc-butil-észter 10 ml metilén-kloriddal és 10 ml anizollal készült oldatát 5 ml trifluor-ecetsawal kezeljük. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd toluolt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer hexánnal eldörzsöljük, így 1,54 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 173 176 °C. B) 2-[fl ,3-Dioxo-2H-lzoindol-2-il-oxi]-2-propénsaV'-difenu-metil-észter 1,54 g (4,8 mmól) 2-[(2,3-dioxi-2H-izoindol-2-il)-oxij-2-propénsavat 25 ml acetonitrilben oldunk, és 1,17 g (5,94 mmól) difenil-diazometán 50 ml acetonltrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Miután kb. 1:1 ekvivalens difenil-diazometánt adunk az oldathoz, a vékonyTéteg-kroinatogrammon már kiindulási anyag nem látható. A difenil-diazometán feleslegét kevés ecetsav hozzáadásával elbontjuk. A’reakcióoldatot szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és egymást követően 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot hexánnal eldörzsöljük, fey 1,9 g cím szerinti vegy ületet kapunk. Op. 176-179*C. C) 2-Amino-dfa-J [l-(difeníl-metoxi-karbonil)-ete-nÜ]-oxi-iminoj -4-tiazol-ecetsav -,8 g (2 mmól) 2-[(l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxil-2-propénsav-dlfenil-metil-észter 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához argonatmoszférában 0 °C-on 100 mg (2 mmól) 1 ml abszolút etanol) hidrazin-hidrát oldatát adjuk. A reakcióelegyet lassan 0 °C-ról szobahőmérsékleten keverj ük további 2 órán át. A- fehér csapadékot kiszűrjük, és az oldatot dietil-éterrel hígítjuk, majd ismét szűrjük, A szűrletből a könnyen illó komponenseket eltávolítjuk, így maradékként 2- -(amíno-oxi)-2-propénsavat kapunk. A 2-(amlno-oxi)-2-propénsavat aztán 6 ml etanolban és 4 ml vfcben oldjuk, és 0,31 (18, mmól) 2-amino-tiazol-4-glioxilsavat adunk az oldathoz. Szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, ekkor a reakció azonban vékonyréteg-kromatogram alapján még nem teljes. További etanolt és vizet és kevés dimetil-formamidot adunk az elegyhez a reaktánsok oldására. 72 órán keverés után 2-(amino-oxi)-2-propénsav vékonyréteg-kromatográfiásan már nem mutatható ki. Bepárlás után a nyers, cím szerinti teméket kapjuk, amelyet HP20 oszlopon kromatografálunk, eluálószerként acetonitril és víz 0-tól 80%-lg változó gradiensét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. A visszamaradó vizes zagy szűrésekor csapadékként a cím szerinti vegy ületet különítjük el. Vákuumban szárítjuk egy éjszakán át , így 167 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 139 140 °C. 2. példa A) 2-[(l ,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-2-propénsav 49,9 g (0,173 mól) 2-[(l,3-dioxo-2H4zoindol-241> -oxi]-2-propénsav-terc-butil-észter 300 ml metilén-kloriddal és 150 ml anizollal készült oldatához 300 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 800 ml száraz toluolt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot két alkalommal hexánnal eldörzsöljük, így 39,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 173-176 °C. B) 2-[( 1,3-Dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi]-2-propénsav-difenil-metil-észter 39,6 g (0,17 mól) 2-[(l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-oxi)-2-propénsavat 800 ml acetonitrilben oldunk és 43,4 g (0,224 mól/1000 ml acetonitril koncentrációjú) difenil-diazometán-oldatot csepegtetünk hozzá 0 C-on 3 óra alatt. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a szilárd maradékot hexánnal eldörzsöljük, majd diklór-metánban oldjuk és Kieselgel 60-ból készült rétegen átszűrjük. Hexán hozzáadására 47,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 176-179 °C. C) 2-Amlno-alfa-jll -(difenil-metoxi-karbonil)-etenilj-oxi-Iminol -4-tiazol-ecetsav 6,07 g (15,2 mmól) 2-[(l,3-dioxo-2H4zoindol-2- -il)-oxi]-2-propénsav-difenil-metil-észter 375 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on, argon alatt 0,76 g (15,2 mmól) hidrazin-hidrát 4 rrdabszolút etanollal készült oldatát adjuk. 1 órán át 0 °C-on tartjuk a reakcióelegyet, majd +10 °C-on szárazra pároljuk és etil-éterrel eldörzsöljük. Szűrés és a szűrlet bepárlása után 2-(amlno-oxi)-2-propénsav-difenil-metíl-észtert kapunk maradékként. Ehhez a vegyülethez aztán 20 °C-on 2,61 g (15 2 mmól) 2-amino-4-tiazol-glioxilsav 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, majd 5 ml vízzel elegyítjük. A reakcióelegyet 20 °C- on 20 órán át keverjük, majd lehűtjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A kivált gumiból keverés hatására szemcsés szilárd anyag keletkezik, amelyet szűrünk vízzel mosunk, majd acetonitrillel azeotrop desztiüálással szárítunk. A szilárd száraz anyagot 100 ml acetonotrillel felszuszpendáljuk, szüljük és végül acetonitrillel, etil-éterrel és hexánnal mossuk. Levegőn való szárítás után 1,97 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.139-140°C. ' íos^oo 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
