198696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3(2H)-piridazinon származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 1986% B

2

hatók hatóanyagként megelőző, illetve terápiás gyógyászati készítményekben olyan panaszok esetén, amelyeket leukotrién-C4, -D4, illetve -E4, vagy ezek elegye, mint az SRS-A komponense okoz. A jelen találmány ezen a felismerésen alapul.

A találmány tárgya eljárás új 3(2H)-piridazinonszármazékok és bázisokkal képezett gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, amelyek

(1) általános képletében

R| jelentése hidrogénatom, 2 — propenilcsoport vagy — egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénalomos alkilcsoport;

R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 - 3 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése klór- vagy brómatom;

Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, -NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, -AR4 általános képletű csoport, ahol A jelentése oxigénatom, R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos alkilcsoport, 3 — 6 szénatomos alkinil-csoport egy hármas kötéssel, fenolcsoport, vagy -AR4 általános képletű csoport, ahol A jelentése kénatom, R^ jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 — 6 szénatomos alkilcsoport,

Zj jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, -OR6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, (02) általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 és 4 közötti egész szám, vagy -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport

Z2 jelentése 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, - OR6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése a már megadott, vagy -N(R7)2 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése a már megadott, vagy halogénatom,

mimelleit Y jelentése nem lehet hidrogénatom, ha Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú 2-4 szénalomos alkilcsoport, továbbá Y és R2 jelentése nem lehet egyidejűleg hidrogénatom, ha Rj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy 2- propenilcsoport.

A találmányt most részletesebben magyarázzuk: megadjuk az (I) általános képletű előnyös vegyületeket és az (I) általános képletben szereplő R|, R2, X, Y, Z] és Z2 szimbólumok előnyös jelentését. A találmány szerint előállítható vegyülelek köre azonban nem szorítkozik az (1) általános képlet körén belüli ezen kitüntetett vegyületekre. A továbbiakban a szubsztituensek megnevezésénél "n", "i", illetve "t" jelentése "normál", "izo", illetve "tercier", míg a "szekunder" kifejezés rövidítése a szövegben: "szék", a táblázatokban: "sec".

Rj jelentése - magában foglalja a következő csoportokat: hidrogénatom, 2-propenil-, metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, szek-butil- és t-bulil-csoport. Előnyös, ha R] jelentése hidrogénatom, etil- vagy i-propilcsoport, leginkább előnyös, ha hidrogénatom.

R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport, leginkább hidrogénatom.

X jelentése klór- vagy brómatom.

Y jelentése - egyebek között — magában foglalja a következő csoportokat: hidrogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, -AR4 általános képletű csoport, ahol A jelentése oxigénatom, R4 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3 — 6 szénatomos alkinil-csoport egy hármas kötéssel, fenilcsoport, vagy -AR4 általános képletű csoport, ahol A jelentése kénatom, R4 általános képletű csoport, ahol A jelentése kénatom, R4 jelentése egyenes, vagy elágazó láncú 1—6 szénatomos alkilcsoport. Előnyös, ha Y jelentése nitrocsoport vagy -OR4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése — az -AR4 csoporthoz már értelmezett csoportok közül — alkil-, alkinilcsoport.

Zj jelentése — egyebek között — magában foglalja a következő csoportokat: hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, i-propoxi-, n-butoxi-,

i-butoxi-, n-pentoxi-, n-hexil-oxi-, n-heptil-oxi-, n-cktil-oxi-, benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-, 3-fenil-propoxi-, 4-fenil-butoxi-, dimetil-amino-, dietil-amino-, di-n-propil-amino-, di-n-butil-aminocscport, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

Zi és Z2 lehetséges kombinációi közül előnyös a fentemlített alkil- és/vagy alkoxiesoportok kombinációja, pl. 3,4-dialkoxi- vagy 3-alkil-4-alkoxiesoport; Z| és Z2 különösen előnyös kombinációi: 3-alkoxi-4-mctoxi- vagy 3-alkil-4-metoxicscport.

Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az e képlet részképletét alkotó (IC) általános képletűek. E képletben R1C jelentése hidrogénatom, etil- vagy i-propil-csoport; X jelentése klór- vagy brómatom; R4’ jelentése mindössze abban különbözik az (I) képlethez értelmezett R4 jelentésétől, hogy nem lehel hidrogénatom; Zj,-jelentése hidrogénatom vagy -OR6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése egyenes láncú

1-8 szénatomos alkilcsoport vagy (02) általános képletű csoport, ahol n jelentése 1 és 4 közötti egész szám; végül Z2c jelentése -OR6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése a már megadott.

Az (IC) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az 5. táblázatban a következő sorszámokkal megadottak: 56, 57, 58, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 67, 68 69, 84, 85, 86, 88, 89, 90 és

91.

Az (I) általános képletű vegyület alkothat E-alakú vagy Z-alakú izomert — egy kettős kötés jelenlététől függően -, továbbá optikai izomert vagy sztereoizomert 1, 2 vagy 3 aszimmetrikus szénatom jelenlététől függően. A jelen találmány szerint előállítható új vegyületek köre kiterjed mindezen izomerekre és azok elegyeire.

A továbbiakban ismertetjük az (I) általános képletű különböző vegyületek találmány szerinti előállítását, amelyet öt különböző változat valamelyike szerint végezhetünk (1 — 5. eljárások).

,1. eljárás (1. folyamatábra).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3