198696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3(2H)-piridazinon származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198696 B ál keverjük, majd hozzáadunk telített ammónium-kloridos vizes oldatot és az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és az így kapott maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluensként benzol és etil-acetát 12:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva; így a cím szerinti vegyületből 500 mg-ot kapunk világossárga olajos anyag alakjában. NMR fi: 6,72 (3H,s); 5,33 (2H, s); 5,0-4,6 (3H,m); 3,81 (6H, s); 3,67 (2H, t); 2,08 (2H, t); 1,9-0,8 (7H, m); 0,00 (9H, s). MS [m/e[: 499(M + ), 456, 398, 383, 164, 151(100%). N-propil-merkaptán helyett megfelelően i-propil-merkaptán, i-butil-merkaptánt, illetve szek-butil-merkaptánt alkalmazva a fent leírt módon állítjuk elő a megfelelő 6-alkil-merkapto alakokat, vagyis a 2-(2-trimetil-szilil-etoxi-metil)-4-klór-5-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-6-(i-propil)-merkapto, -6-(i-butil)-merkapto, illetve 6-(szek-butil)-merkapto-3(2H)-piridazinonszármazékokal (mindegyikük világossárga olajos anyag). 1. példa 4-bróm-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-N-metil-benzil-amino)-3(2H)-piridazinon előállítása [6. sz. vegyület, 6. képlet] 300 mg 4,5-dibróm-3(2H)-piridazinont, 740 mg 3-n-propoxi-4-metoxi-N-metil-benzil-amint és 10 ml etanolt tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk keverés közben hét órán át. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, az így kapott maradékhoz hígított hidrogén-klorídot adunk és az elegyet etil-acctáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer kidesztillálása után sárga szilárd anyagot kapunk. A terméket etil-acetátból kristályosítjuk: így a cím szerinti vegyületből 310 mg-ot kapunk, világossárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 149—150 °C. NMR fi: 7,53 (1H, s); 6,75 (3H, s); 4,53 (2H, s); 3,91 (2H, hexalett); 1,01 (3H, t). MS (m/e]: 302(M^-Br, 100%), 179, 137. 2. példa 4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon előállítása (22. sz. vegyület, 22. képlet] 8,0 g 4,5-diklór-6-nitro-3(2H)-piridazinont, 29,75 g 3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amint és 160 ml etanolt tartalmazó elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben forralunk tizenöt órán át, majd az etanolt csökkentett nyomáson kidesztiiláljuk és az így kapott maradékhoz vizet adunk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és narancs színű szilárd anyagot kapunk. A terméket metanol és víz oldaté legyéből kristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületből 6,50 g-ot kapunk, narancs színű kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 169-171#C. NMR spektrum (COCl3 + DMSO-d6) fi: 7,01 (IH, t); 6,77 (3H, s); 4,62 (2H, d); 3,90 (2H, t); 3,77 (3H, s); 1,78 (2H, hexalett); 1,00 (3H, t). MS (m/e]: 368(M + ), 333,179(100%), 137. 3. példa 4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amirio)-6-amino-3(2H)-piridazinon előállítása [23. sz. vegyület, 23. képlet] A 2. példa szerint előállított 1,00 g 4-klór-5- (3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro- 3(2H)-piridazinont (22. sz. vegyület) feloldunk egy oldalelegyben, amely 20 ml 10%-os nátriumkarbonátos vizes oldatot tartalmaz. Szobahőmérsékleten, keverés közben fokozatosan 3,30 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk az elegyhez, azt további egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jégecettel semlegesítjük. Ezután az etanolt csökkentett nyomáson kidesztiiláljuk, az így kapott maradékhoz vizet adunk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és világossárga kristályokat kapunk. Ezt a terméket metanol és dietiléter oldatele gyéből álkristályosítva, a cím szerinti vegyületből 634 mg-ot kapunk színtelen kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 187,5 —189,5 °C. MS (m/e]: 338(M + ), 303,179(100%), 137. 4. példa 2-etil-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon előállítása [24. sz. vegyület, 24. képlet] A 2. példa szerint készített 500 mg 4-klór-5- -(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont (22. vegyület), 634 mg etiljodidot, 562 mg vízmentes kálium-karbonátot és 25 ml metil-clil-ketont visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben másfél óráig forralunk. Az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, a kapott maradékhoz vizet adunk és az elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-kloridos vizes oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldószert kidesztilláljuk és a maradékként kapott olajos anyagot dietiléter és n-hexán oldatelegyéből kristályosítjuk; így a cím szerinti vegyületből 473 mg-ot kapunk sárga kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 76 - 77 °C. NMR fi: 6,79 (3H, s); 6,60 (1H, széles t); 4,68 (2H, d); 4,30 (2H, q); 9,93 (2H, t); 3,82 (3H, s); 1,84 (2H, hexalett); 1,39 (3H, t); 1,03 (3H, t). MS [m/e]: 396(M + ), 361,179(100%), 137. 5. példa 2-i-propil-4-klór-5-(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinon előállítása [25. sz. vegyület, 25. képlet] A 2. példa szerint előállított 500 mg 4-klór-5- -(3-n-propoxi-4-metoxi-benzil-amino)-6-nitro-3(2H)-piridazinont (22. vegyület), 691 mg izopropil-jodidot, 562 mg vízmentes kálium-karbonátot és 25 ml metil-etil-ketont tartalmazó ele-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
