198696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3(2H)-piridazinon származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198696 B 2 2. táblázat folytatása Vegyület Ant. sz. (%) 73 »100 74 100 75 77 77 50 78 56 79 79 80 100 84 59 85 85 86 100(48) 89 96(55) 90 96(70) 91 100(76) 92 63 94 68 FPL-55712 94(48) (VE2) in vivo teszt Reprezentatív hatóanyagként az S. táblázatban 68, illetve 69 sorszámmal szereplő (I) általános képletű vegyületeket vizsgálva, az ellenőrző ismert hatóanyaghoz képest szignifikáns gátló hatást (Inh) találunk a 3. táblázatban megadott adagokat szájon át beadva (P<0,05). Az eredményeket a 3. táblázat mutatja. 3.táblázat Hatóanyag Adag Inh minta sz. (mg/kg) (%) 68 30 51 10 63 69 30 52 B. Mérgező hatás vizsgálata A halálós dózist CD - 1(1CR) törzsű, 5 hetes hím egereknél vizsgáljuk hét nappal a hatóanyagminták orális beadása után. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja, a halálesetek számát szembeállítva a kísérleti állatok számával. 4. táblázat Hatóanyag minta sz. Adag (mg/kg) Halálos dózis Haláleset sz/ /Kíséri, sz. 68 ' 1200 0/5 69 * 1200 0/5 A fenti eredmények mutatják, hogy a találmány szerint előállítható új vegyületek kiemelkedő antagonista hatást fejtenek ki SRS-A és az annak fő alkotóit képező peptid leukotriének ellen mind in vitro, mind in vivo. Továbbá a találmány szerint előállítható új vegyületek szájon át beadva is igen kis toxicitás mellett fejtenek ki igen erős gyógyhatású így várható, hogy a találmány szerint előállítható új vegyületek megelőző és gyógyító szerekként egyaránt használhatók különböző heveny allergiás betegségekkel szemben, amilyen a hörgi asztma, az allergiás rhinitis, a csalánkiütés és a szénaláz, továbbá különböző gyulladásos betegségek ellen, amilyen a reumás ízületi gyulladás és csigolyaízületi gyulladás, továbbá isémiás szívbetegségek ellen, amilyen az angina pectoris és a szívizomelhalás, amelyeket az SRS-A vagy annak valamely komponense, a loukotrién-C4, -D4, -E4 vagy ezek elegye idéz elő. A továbbiakban a találmányt részletesebben előállítási példákkal ismertetjük, amely konkrét példákra a találmány természetesen nem korlátozódik. A kiindulási anyagok előállítását az Rl- R5. példák, áz (I) általános képletű céltermékek előállítását az 1 — 14. példák szemléltetik. Hasonló módon állítható elő az 5. táblázatban felsorolt (I) általános képletű új vegyületek bármelyike. Az 5. táblázat jobb szélső oszlopában adjuk meg, hogy az adott vegyületet az 1 — 14. példák közül melyik szerint állítottuk elő. Az előállítási példákban és az 5. táblázatban a következő szimbólumokat alkalmazzuk: NMR = magmágneses rezonancia spektrum; IR = infravörös spektrum; MS = tömegspektrum. IR meghatározásánál kálium-bromid tablettát alkalmazunk, NMR-nél nehéz kloroformot (CDCI3). Ahol más szert (is) alkalmazunk, arra a konkrét példánál utalunk. Az MS mutatónál csak a főcsúcsokat, illetve a tipikus töredékcsúcsokat adjuk meg. RÍ. példa 2-etil-4,5-diklór-6-hidroxi-3(2H)-piridazinon előállítása 5,00 g 3,6-dihidroxi-4,5-diklór-piridazint, 2,21 g nátrium-hidroxidot, 5,60 g etil-jodidot, 40 ml etanolt és vizet tartalmazó elegyet négy órán át keverünk 60 és 70 °C közötti hőmérsékleten. Ezután az etanol zömét csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, majd a maradékhoz hígított hidrogén-kloridot és kloroformot adunk és az elegyet erőteljesen rázzuk. A kloroformos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután kidesztilláljuk az oldószert és a kapott világosnarancs színű szilárd anyagot benzollal kezeljük; így a cím szerinti vegyületből 3,56 g-ot kapunk színtelen kristályok alakjában. NMR (CDCI3 + DMSO-D6): 4,05 (2H, q), 1,33 (3H, t). ír (i/max cm"1): 3150,1635,1620,1560,1510. MS (m/ej: 208(M + ), 193, 180(100%), 166, 148. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
