198694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Találmányunk új azol-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására és alkalmazására vonatkozik. Találmányunk részletesebben olyan (I) általános képletű azol-származékok előállítási eljárására vonatkozik, amelyek képletében Rj és R2 jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal monoszubsztituált fenilcsoport, R3 jelentése 1 —6 szénatomos alkil-, 1 —4 szénatomos alkoxi-, indolil- vagy in dán il csoport, dano-, benziloxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l—4 szénatomos alkoxi )n-csoporttal - n= 1-5 - szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal vagy danocsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport vagy halogénatommal monoszubsztituált bifenililcsoport és X jelentése -CH= csoport vagy nitrogénatom, és ha R3 jelentése metilcsoport, és Rt és R2 jelentése fenilcsoport, az említett fenilcsoportok közül legalább egy helyettesített. Az Rj, R2 csoportok megfelelő szubsztituensei a halogénatomok, pl. klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, elsősorban fluor- vagy klóratom. Ha Rj és R2 jelentése fenilcsoport, a monoszubsztituálás elsősorban p-helyzetben előnyös. Ha az R3 csoport jelentése 1 —4 szénatomos áltól csoport, ez dano-, benzil-oxi- vagy 1 —4 szénatomos alkoxi(l-4 szénatomos alkoxi jn-csoport tál - ahol n= 1-5 - helyettesített. Azok az (I) általános képletű vegy ületek előnyösek, amelyekben akár önmagukban, akár kombinációban a szimbólumok jelentése a következő: R, és R2 jelentése p-fluor-, elsősorban p-klór-fenil-csoport, X jelentése -CH= csoport. R3 jelentése az előbb felsorolt, előnyös csoportok, elsősorban p-fluor-, p-klór- vagy p-dano-fenil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek szabad vegyilletek vagy savas addícfós sóformájú vegyületek. A találmányunk szerinti, szabad formájú vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek adlezésével állítjuk elő. A. (II) általános képletben az Rt, R2 és X jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal. Az adlezés után kapott vegy öleteket szabad formában nyerjük ki. Az adlezést előnyösen R3COOH általános képletű vegyületekkel vagy valamilyen, megfelelő reakdóképes származékaikkal végezzük valamilyen, megfelelő eljárással. A találmányunk szerinti eljárást kivitelezhetjük például úgy, hogy (11) általános képletű vegyületet reagáltatunk megfeleld savhalogeniddel, a reakdókörülmények között inert oldószerben, például valamilyen szerves vagy szervetlen bázisban. Az alkalmazott bázikus oldószer, pl. piridin, egyidejűleg savlekötőszerként is szolgál. Adott esetben valamilyen adlezést gyorsító szert, pl. 4-dimetil-amino-piridint teszünk az oldatba. A (II) általános képletű vegyület adlezhető például az R3COOH általános képletű sav aktív észterével is. A reakció elősegítésére alkalmazhatunk pl. piridil-2-tiolésztert. A reakdót a reakciókörülmények között inert oldószerben, pl. di-tós szénatomszámú karbonsav-amidban, pl. dimetilformamidban játszathatjuk le szobahőmásékleten. Ezen túlmenően a (11) általános képletű vegyületet N-hidroxibenzotriazol és didklohexil-karbodiimid jelenlétében is reagál tathatjuk R3COOH általános képletű vegyülettel. A végterméket ismert eljárásokkal választhatjuk el a reakdóelegytől, és szükség esetén tisztíthatjuk. A (II) általános képletű kiindulási vegyület egy része új vegyület, és előállítása pl. az'[A] reakdóvázlat szerint történhet. A kiindulási vegyületek többi része, valamint az adlezőszerek ismert vegyületek, és ismert eljárásokkal vagy a példákban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. A következő példák találmányunk részletesebb bemutatására szolgálnak, de nem korlátozzák a leírás, valamint az igénypontok teijedelmét. A példákban a °C-ban megadott hőmérsékletértékek nem korrigált értékek. Az elérhető kitermelés 85-95%. 1. példa 2,2-Bisz(4-klór-fenil)-2-(l H-imidazol-1 -il)-l -(4- -klór-benzoil-amino)-etán előállítása 4 ml vízmentes piridinben oldott 670 mg2,2-bisz(4-klór-fenil)-2-(l H-imidazol-1 -il)-l -amino-etánhoz jéghűtés mellett hozzácsepegtettünk 0,34 ml 4-klór-benzoil-kloridot. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át kevertük, majd hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat mostuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal. Ezután megnézium-szulfáton szárítottuk, és bepárlással koncentráltuk. A kapott kristályos apyagot etil-acetáttal és dietil-étenel dlgeráltuk. Így színtelen, 241-244 °C olvadáspontú, kristályos anyagot kapunk. A kiindulási anyagként használt 2,2-bisz(4-ldór-fenil)-2-(l H-imidazol-1 -il)-l-amino-etán a következőképpen állítható elő: a) 2,2-Bisz(4-klór-fenil)-aziridin 200 ml vízmentes éter-, 8,45 g magnézium- és 36 ml brómbenzol-tartalmú Grignard oldatot elegyítettünk 340 ml vízmentes toluollal, és az étert addig desztilláltuk, amíg a belsőhőmérséklet elérte a 107 °C értéket. A forrásban lévő oldatba ezután 100 ml vízmentes toluolban oldott 28,8 g p-klór-aceto-fenonoximot csepegtettünk, és az elegyet 1,5 órán át melegítettük visszafolyatás mellett. Ezután jéghűtés mellett 300 ml 20%-os ammónium-klorid oldattal elegyítettük az oldatot. Fázis szétválasztás után a vizes fázist éterrel extraháltuk. Az egyesített, szerves fázisokat mostuk telített nátrium-klorid oldattal, majd szárítottuk magnézium-szulfáton, és bepárlással koncentráltuk. A kapott, olajos maradékot szilikagélen (0,040-0,063 mm) kromatografáltuk 60- -80 °C-os petroléterrel és 3:2 térfogatarányú dietil-éter és petroléter eleggyel. Az így kapott, barna, olajos terméket NMR spektrometriásan azonosítottuk. b) 2,2-Bisz(4-klór-fenil)-2-l H-imidazol-141)-1 -amlno-etán 3,96 g 2,2-di-(4-klór-fenll)-aziridint melegítettünk 95°C-on (megolvadt) 20 órán keresztül 5,1 g Imidazollal. Az olvadékot felvettük etil-acetát és víz elegyével, és a vizes fázist néhányszor etil-acetáttal ext-198.694 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
