198691. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-4-hidroxi-izokinolin származékok előállítására
1 2 A találni:íny tárgya új eljárás olyan tetrahidro-4- -hidróxi-izokíaolinszármazékok előállítására, amelyek köztitermékekként alkalmazhatók gyógyászati hatóanyagok szintézisében. Ismeretes egy eljárás 4-hidroxi-tetrahidroizokinolin-származék előállítására oly módon, hogy sav jelenlétében gyűrűzáró reakciónak alávetünk egy benzíl-amino-acetaldehid-acetált, ezt az Ismert eljárás az Advances in Hterocyclic Chemisty, 15 (1973) (Academic press New York and London) 102. oldalán ismertetik (lásd a Folyamatábrát, amelynek képleteiben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport). Az ismert eljárással azonban e vegyületcsoportból az N-metilszármazék csak kis — pl. 45 vagy 66%-os — kitermeléssel' állítható elő (lásd J. Org. Chem., 49 (1984), 4555). A technika állásából ismert irodalmi források nem adnak magyarázatot arra, miért ilyen kicsi a kitermelés, mi most felismertük, hogy a kitermelés kis mértéke elsősorban abból ered, hogy a gyűrűzáró reakcióban melléktermékként 4-alkoxi-tetrahidroizoldnoHn is keletkezik. A találmánnyal ezért célunk volt olyan új eljárást kialakítani tetrhidro-4-hidroxi-izokinolinszármazékok előállítására, amellyek a kívánt céltermék jó kitermeléssel előállítható. ■ A találmány tárgya új eljárás tetrahidro4-hidroxi-izokinolin-származékok előállítására, amelyek (II) általános képletében R3 hidrogénatom, R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-atom vagy 1— 5 szénatomszámú alkoxicsoport, mimellett közülük két szomszédos szubsztituens együtt alkothat metilén -dioxicsoportot (0-CH2-0-). Az eljárás során sav jelenlétében gyűrűzáró reakciónak vetünk alá egy (I) általános képletű N-metil-benzil-amino-acetaldehid-acetált, amelyben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomszámú alkilcsoport és R3, R , R5, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomszámú alkoxí-csoport, mimellett közülük két szomszédos szubsztituens együtt alkothat metilén-dioxi•csoportot, a találmány szerint az eljárást úgy foganatosítjuk, hogy a reakdó lezajlása közben a keletkező alkoholt legalább részben eltávolítjuk a reakciórendszerből. A továbbiakban a találmányt részletesebben ismertetjük. Az (I) általános képletben R1 és R2 előnyösen 1-5 szénatomos, célszerűen 1-3 szénatomos rövidszénláncú alkil-csoport, R3 hidrogénatom, míg R4-R6 jelentése egymástól függetlenül 1-5,-célszerűen 1-3 szénatomos alkoxi-csoport. A kiindulási anyagul alkalmazható (I) általános képletű N-metil-benzll-amino-acetaldehid-acetálszármazékok közül példákként említjük az alábbiakat: 2- Metoxi-3,4-metilén-dioxi-N-metU-benzil-amino-acetaldehid-dlmetil-acetál, 2-Metoxl-3,4-métilén-dioxl-N-metll-benzil-amino-acetaldehid-dietil-acetál, •3,4,5- Trimetoxl-N-metil-benzÜ-amino-acetaldehid-dietil-acetál 3,4,5-Trimetoxi-N-metil-benzil-amlno-acetaldehid-dietíl-acetál. A fent említett gyűrűzáró reakcióban alkalmazható sav lehet pl. hidrogén-klorid, brómsav, kénsav, foszforsav, bór-trifluorid, klór-kénsav, p-tóluobzulfonsav vagy hasonló, az (I) általános képletű N-metil-benzil-amino-acetaldehid-acetálegy móljára számított általában 1 és 100 mól, előnyösen 2 és 50 mól közötti mennyiségben. A reakcióelegyben alkalmazható oldószer különösebb korlátozás nélkül választható, előnyösen vízben oldódó oldószert alkalmazunk, amelynek mennyisége a sav egy móljára számított 10 és 100 000 ml, előnyösen 100 és 1Ö00 ml közötti. -A reakdó hőmérséklet tartománya 0-180 °C, előnyösen 50 -120 °C. A találmány szerint a reakció lezajlása közben a reakdórendszerből eltávolítjuk a keletkező alkoholnak legalább egy részét. Ezt végezhetjük pl. úgy, hogy (1) a rakcióedényt vezetőcsővel látjuk el és azon át inert gázt, pl. nitrogéngázt áramoltatunk be, így a gázzal együtt kipárologtatjuk a keletkező alkoholt, vagy (2) a reakdórendszert csökkentett nyomásúként alakítjuk ki és e csökkentett nyomáson kidesztilláljuk a keletkező alkoholt. A továbbiakban a találmányt részletesebben-foganatosítás! példa keretében ismertetjük, amely példára azonban a találmány nem korlátozódik, a megoldási eszme adta keretben sok eltérő változatban alkalmazható a találmány. összehasonlító példa 850 mg 2-metoxi-3,4-metilén-díoxi-N-metil-benzilamino-acetaldehid-dimetil-acetált feloldunk 6 ml 6n kénsavban és az elegyet olajfürdőben, 60 °C hőmérsékleten három órán át melegítjük és keverjük. A reakdó lezajlása után a reakdóelegyet lúgos oldattal kezeljük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist folyadékkromatográfiásán vizsgálva azt találjuk, hogy a kívánt tetralüdro-4-hdiroxi-izoldnilin-száTmazékból 558,6 mg-ot (kitermelés: 78,5%) kapunk, a melléktermék metoxi-vegyületből pedig 65,6 mg-ot (kitermelés: 8,7%). A folyadékkromatográfiás meghatározást Waters-féle Radialpack 5 C 18 jelű szilikagéllel töltött oszloppal végeztük 7 : 3 térfogatarányú acetonitril : ecetsav puffer mozgófázisban, amikor is a főtermék visszatartási ideje 3,93 perc volt. 1 Példa Az összehasonlító példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy a keletkező metanolt eltávolítjuk a reakdórendszerből oly módon, hogy fúvókán át nitrogéngázt vezetünk a rendszerbe. Ennek eredményeképpen a céltermék, a tetrahidro-4-hidroxi-izokinoUnszármazék kitermelése 93%-ra növekedett, melléktermék pedig gyakorlatilag nem is keletkezett. Szabadalmi igénypont > Eljárás (II) általános képletű tettahldro-4-hldroxi-Izokinolinszármazékok előállítására, amely képletben R3 hidrogénatom, R4, R5 és R6 jelentése 1-5 szénatomszámú alkoxicsoport, vagy közülük kettő szomszédos szubsztituens együtt alkothat metilén-dioxicsoportot (O-CHj-O-), amelynek során sav jelenlétében gyűrűziáró reakciónak vetünk alá egy (I) általános képlet ű N-me til-be nzil-amino-ace taldehid-ace tálszármazékot, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomszámú alkilcsoport és R*, R , Rs, 198.691 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
