198686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cikloalkano-[1,2-b]-indol-szulfonamid származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
/1 Az előállítási eljárásnál 0—200 °C, előnyösen 20—ISO °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk. A reakciót általában normál nyomáson végezzük, de alkalmazhatunk csökkentett vagy emelt nyomást is, így például 0,5-5 bar nyomásértéket. Az eljárásnál 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mólhidrazint reagáltatunk 1 mól ketonnal. A fenti eljárásnál hidrazin vegyületként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: fenil-hidrazin, 4-klór-fenil-hidrazin, 4-fluor-fenil-hidrazin. Keton vegyületként például a következő vegyüle-. tek alkalmazhatók: 3-(benzolszulfonamido-metil)-ciklopen tanon, 3- f:nzolszulfonamido-metil)-á klohe xanon. 4- (benzolszulfonamido-metil)-dklohexanon, 3- fbenzolszulfonamidoVdklopentanon, 3 4 b ínzolszulfonami do)i klohe xanon, 4- (benzolszulfonamido)-dklohexanon, 3-(4-ldór-fenilszulfonanádo-metil)-dklopantanon, 3-(4-fluor-fenilszulfonamido-metil)-dklopentanon, 3-í4-metil-fenilszulfonairrido-metll)-dklopentanon, 3-(4-klór-fenilszulfonamido-metil)dklohexanon, 3-(4-fluor-fenilszulfonamido-metil)-dklohexanon, 3- (4-metil-fenilszulfonamido-metil)-dklohexanon, 4- (4-klór-fenilszulfonamido-metil)-dklohexanon, 4-(4-fluor-fenilszulfonamido-metil)-dklohexanon, 444-metil-fenilszulfonamido-metil)-dklohexanon, 344-klór-fenilszulfonamido)-dklopentanon, 3-í4-fluor-fenilszulfonamido)-dklopentanon, 344-metil-fenilszulfonamido)-dklopentanon, 3-(4-klór-fenilszulfonamido)-ciklohe xanon, 3-(4-fluor-fenilszulfonamido)-d klohe xanon, 3- (4-metil-fenilszulfonarnido)-dklohe xanon, 4- (4-klór-fenilszulfonamido)-dklohexanon, 4-(4-fluor-fenilszulfonamido)-dkk>hexanon, 4-(4-metil-fenilszulfonamido)-é;dohe xanon. A (XIV) általános képletű hidrazin kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók (például Houben-Weyl, .Methoden der organischen Chemie", X/2,1., 123. és 693-old.). A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (XVa) általános képletű dklohexaj non-szulfonamidokamelyek képletében y és R jelentése a fenti - részben ismertek és ismert eljárások szerint előállíthatók (Houben-Weyl „Methoden der organischen Chemie”, IX, 605, A. Mooradian és munkatársai, J. Med. Chem. 20 /4/, 487/1977/). A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (XVb) általános képletű dldopentanon-szulfonamidok - amelyek képletében x,y és R3_ jelentése a fenti - úiak. Ezen új dkloalkanon-szulfonamid vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (XVI) általános képletű dkloalkanol vegyületeket — a képletben x és y jelentése a feni - (XVII) éltalános képletű szulfonsavhalogenidekkel - a képletben R3 jelentése a fenti és Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom - reagáltatunk inert szerves oldószer, és adott esetben bázis jelenlétében, majd inert oldószerben oxidáljuk. A dkloalkanol vegyületeket előállíthatjuk, ha (XV111) általános képletű vegyületet inert oldószerben, adott esetben- bázis jelenlétében nitro-metánnal reagáltatjuk, majd a kapott (XIX) általános képletű vegyületet redukáljuk (CA 92, 89.849. és 2 CA 87.22.191). A szulfonsavhalogeiúdeket ismert eljárások szerint állíthatjuk elő (Houben-Weyl’s „Methoden der organischen Chemie” IX, 564). A találmány szerinti dkloalkano[l,2-b]indol-szulfonamid vegyületek előállítását a C reakcióvázlattal írhatjuk le. E reakcióvázlat a) lépése szerint dkloalkenon vegyületet inert oldószerben, így például alkoholokban, például metanolban, etanolban, propán ólban vagy éterekben, így például diétái-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy klórozott szénhidrogénekben, így például metilén-kloridban, kloroformban vagy széntetrakloridban, bázis jelenlétében, így például nátrium-hidrid, nátrium- vagy káliummetanolát, kálium-terc-butanolát, 1,5-diazabidklo[4.3.0]non-5-én, l,5-diazabidklo[5.4.0]undec-5-én, piridin vagy trietil-amin jelenlétében nitrovegyületekkel. így például nitro-metánnal reagáltatjuk 0- -100 X hőmérsékleti érték között. A következő b) lépésben a kapott nitrovegyületet inert oldószerben, így például éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietil-éterben redukálószer, így például lítium-alumínium-hidrid, Na[Al(OCH2CH2OCH3)aHj] vagy diizobutil-alumínium-hidrid jelenlétében -20 és 60 °C közötti hőmérsékleten dkloalkanol vegyületté redukáljuk. Ezután a c) lépésben a kapott dkloalkanol vegyületet inert oldószerben, ágy például éterben, például dioxánban, tetrahidrofurán ban .vagy dietil-éterben vagy klórozott szénhidrogénekben, így például metilén-kloridban, kloroformban vagy széntetrakloridban vagy etil-acetátban vagy piridinben, adott esetben bázis, Így például l,5-di-azabidklo[4.3.0]-non-5-én vagy l,5-diazabidklo[5.4.0]undec-5-én, piridin vagy trietil-amin jelenlétében szulfonsavhalogenidekkel reagáltatjuk - 20 és *60 °C közötti hőmérsékleten. Ezt követően a d) eljáráslépésben a kapott szulfonamid vegyületet inert oldószerben, így például vízben, jégecetben, acetonban, piridinben vagy ezek keverékében oxidálószerek segítségével, például króm(Vl)-vegyületekkel, így például CrÓ3, K2Cr»07 vagy Na2Cr207 segítségével -20 °C és 100 X közötti hőmérsékleten dkloalkanon-szulfonamid vegyületekké oxidáljuk. A következő e) reakdólépésben a (XVb) általános képletű dkloalkanol-szulfonamidokat és (XIV) általános képletű hidrazinokat a megfelelő, (XIII) általános képletű [benzoszulfonamido-alÍdl]-dldoalkano[l ,2-b] indol-vegyületekké - a képletben R1, R3, x és y jelentése a fenti - alakítjuk. A (XlIIa) általános képletű enantiomerben gazdag [Benzolszulfonamido]-dklohexaho[l ,2-b]indol-vegyületek - amelyek képletében R1 és R3 jelentése a fenti - újak. Ezen enantiomerben gazdag [Benzolszulfonamido]-dklohexanofl ,2-b]indől-vegyületek előállításánál úgy árunk el, hogy (XX) általános képletű enantiomer>en gazdag dklohexano[l ,2-b]indol-amint - a képeiben R1 jelentése a fenti — (XVII) általános képetű szulfonsavhalogeniddel - a képletben R3 jelentése a fenti és Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom - inert oldószer, és adott esetben bázis jelenlétében reagáltatunk. A fenti eljárásnál oldószerként ismert inert szerves 198.686 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
