198685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 háljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és ammónia 20:80:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában kapjuk, színtelen, gumiszerű anyagként. A kapott gumit 10 ml etil-acetát és 20 ml etanol forró elegyében okijuk. Hozzáadunk 150 mg borostyánkősavat 1 ml forró etanolban oldva. Azonnal kiválik a termék, feliér por formájában. Az elegyet 0 °C-on egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd szűrjük. A szilárd maradékot vákuumban szárítjuk. 307 mg cím szerinti vegyüleíet kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 212- 214 °C. 23 -30. példa 4-{ Acetil-amino)-N-[ 2-Í3-[2-(diniéül-amino)-etil]-I H-indol-5-il}-etil]-fenil-acetamid előállítása Az alábbi 23-30. példákban a fenti cím szerinti vegyületet állítjuk elő. Minden esetben, amikor a termék jelenlétét nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis segítségével állapítjuk meg, a fenti vizsgálatot egy autentikus mintával szemben végezzük, 5 /a-ODS 1 oszlopon, acetonitril, víz és 6%-os acetonsavval pH 5 értékre állított 0,05 mól/1 koncentrációjú nátrium-acetát-oldat 68:20:12 térfogatarányú elegyével fíluálunk, az átfolyási sebesség 3 ml/perc. A hozamokat azelméleü érték %-ában adjuk meg. 23. példa 1,6 g trifenil-foszfit és 0,72 ml trimetil-amin 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 20 °C- on 5 percen keresztül keverjük. Hozzáadjuk 1 g 4-{acetil-amino)-fenil-ecetsav 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet 15 percen keresztül továbbkeverjük. A kapott elegyet 1,32 g 4. köztitermék és 1,2 ml trieül-amin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójával kezeljük, és az oldatot 40 °C-on nitrogénatmoszférában 20 órán keresztül keverjük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 68%. 24. példa 1,34 g 1,3-didklohexil-karbodiimid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát 1,25 g 4-(acetil-amino)-fenil-ecetsav 5 ml dimetil-formamiddal és 5 ml diklór-metánnal készült oldatával kezeljük 0-5 °C-on, 5 percen keresztül. A kapott szuszpenziót 0 °C-on 10 percen keresztül keverjük, és 1,32 g 4. köztitermék és 1,25 ml trietil-amin 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójával kezeljük 0-5 °C-on 5 percen keresztül. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és nitrogénatmoszférában 18 órán keresztül keverjük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 62%. . 25. példa 0,471 ml oxalil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát -10 és -15 °C közötti hőmérsékleten 10 ml dimetil-formamid és 10 ml diklór-metán .elegyéhez adjuk. Az elegyet -6 és -10 °C közötti hőmérsékleten 20 percen keresztül továbbkeverjük, majd 958 mg 4-(acetil-amino)-fenil-ecetsav 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá, miközben az elegy hőmérsékletét —2 °C alatt tartjuk. A kapott szuszjjenziót 0 °C-on 30 percen keresztül keverjük, 15 °C-ra hűtjük, majd 1,2 g 4. köztitermék és 2,23 ml trietil-amin 10 ml vízmentes dimetil■formamiddal készült oldatával 5 percen keresztül kezeljük. Az elegyet ezután lassan 20 °C-ra hagyjuk melegedni, és 1 órán keresztül keverjük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 71%. 26. példa 1.00 g 4-(acetil-aminoVfenil-ecetsav, 1,32 g 4. köztitermék, 2,02 g tri feiűl-foszíin és 3,29 ml trietil-amin 32 ml vízmentes dimetil-formamiddal és 22 ml diklór-metánnal készült oldatát 0-5 °C-on közel 20 percen keresztül cseppenként adagolt 7,26 ml szén-tetraklorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatával kezeljük. A kapott elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 20 órán keresztül keverjük. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint cint szerinti vegyületet kapunk, a hozam 59,6%. 27. példa 175 mg 22. példa szerinti vegyület 2 ml metanollal készült kevert oldatát több részletben, 0.05 ml-es ilikvotokban (a) 0.35 ml 40%-os formaldehid 0,35 ml metanollal készült oldatával, (b) 0,1 g nátriumbór-hidrid 1 ml vízzel készült oldatával kezeljük. A beadagolást 5-10 °C-os, jeges fürdőn hűtve végezzük, először az (a), majd a (b) oldatot adagoljuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, az (a) és (b) minden egyes beadagolását követően. Mikor az összes kündulási anyag elfogyott, a reakdóelegyet 21 °C-ra melegítjük 1 óra alatt, majd bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és ammóniaoldat 40:8:1 térfogatarányú elegyével végezzük. 101 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér hab formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,25 (futtatóelegy: diklór-metán, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 50:80:1 térfogatarányú elegye). 28. példa 1,00 g 4-(acetil-amino)-fenil-ecetsav 50 ml diklórmetánnal készült szuszpenzióját 0,72 ml trimetil-acetil-kloriddal, majd 1,44 ml trietil-aminnal kezeljük és az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2,3 órán át keverjük, a kapott ámbraszínű oldathoz 1,32 g 4. köztitermék és 1,20 ml trietil-amin 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 20,7 órán kerestzül keverjük. Cím szerinti vegyületet kapunk, nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint, a hozam 43,7%. 198.685 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
