198685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok előállítására
1 2 198.685 A találmány tárgya eljárás indolszármazékok előállítására amelyek főleg migrén kezelésére alkalmazhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaként. A migrénes fájdalom a koponyái érrendszer túlzott tágulásával kapcsolatos, és a migrén kezelésére ismert módon érszűkítő hatással rendelkező vegyületeket - például ergotamint - alkalmaznak. Azonban az ergotamin érszűkítő hatása nem szelektív, az egész testben szűkíti a véredényeket, és memkívánatos, veszélyes mellékhatásai is vannak. A migrén kezeléséi analgetikumokat is alkalmaznak, rendszerint antiemetikumokkal kombinálva, azonban az ilyen kezelések értéke csekély. Így szükség van olyan biztonságosan alkalmazható és hatásos vegyöletekre migrén kezelésére, amelyeket megelőzésképpen, vagy a már meglévő fájdalom megszüntetésére egyaránt alkalmazhatunk, és amely vegyületek szelektív érszűkítő hatással rendelkeznek. Az indolszármazékok néhány csoportja ismert, mint migrén kezelésére alkalmas vegyület. például a 2081717. szánni nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett indolszármazékok, amelyekben az indol 5-ös helyzetben szulfonamido-meúl-csoport szubsztituenst tartalmaz, amelynek kénatomja alkil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkilcsoporttal van szubsztituálva. A migrén kezelésére alkalmas indol-származékok egy másik csoportját a 2083463. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti, ezek a származékok 5-ös helyzetben amino- vagy amino-metil-szubsztituenst tartalmaznak, amelyben a nitrogénatom többek között karboxamido-, tiokarboxamido- vagy szulfonamidocsoporttal van szubsztituálva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle tek a fenti ismert vegyületektől annyiban térnek el hogy az indolgyűrű 5-ös helyzetét helyettesítő -CON- vagy -S02N- molekularészt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekben minden esetben egy 2- 5 szénatomos alkilénlánc választja el az indolgyűrűtől, ami az ismert vegyületekből hiányzik. A találmány szerinti eljárás közelebbről az (1) általános képletű indolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik — például hidrátjaik - előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletben Rj jelentése halogénatom, 1—3 szénatomos alkoxicsoport vagy R6 R7 NCO(CH2)D-, R6CONH(CH2 )p- H2NS02(CH2)p- vagy Rg S02 NH(CH2 )p- általános képletű csoport, az utóbbi képletekben R^ és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil csoport, Rg jelentése 1-3 szénatomos alkil csoport és p értéke 0 vagy 1, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkil csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil csoport, R* és Rí jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, A jelentése -CO- vagy -S02-, n értéke 2 és 5 közötti egész szám, és m értéke 0 vagy 1 és 4 közötti egész szám. A találmány szerinti-eljárással előállíthatok az (1) általános képletű vegyületek optikai izomerjei és az izomerek elegyei is,a racém elegyeket is beleértve. Az (1) általános képletű vegyületekben az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 portok - például metil-, etil- vagy izopropilcsoport - lehetnek. Az 1 - 3 szénatomos alkoxicsoport például metoxicsoport, és a halogénatom szubsztituens például fluor-, klór- vagy brómatom lehet. Az (I) általános képletű vegyület R| szubsztituense például klóratom, vagy' metoxi-, H2NCO-, Hj- NCOOCHj-, CH3NHCO-, CHjNHCOClV, (CH3)2- NCO-, (CH3)2NCOOCH2, ch3coonh-, ch3-COONHCHj-, H2NS02-, H2NS02CH2-. CH3S02NH- vagy CH3S02 NHCH2 - csoport lehet. Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek. amelyek képletében R, jelentése klóratom vagy metoxicsoport. Az előnyös vegyületek másik csoportját azok az (1) általános képletű vegyületek képezik, amelyek képletében R, jelentése H2NCOCH2-. CH3-NHCOCHj-, (CH3 ^ NCOCH2 -. CH3CONH-, CH3CONHCH2 , H2NSOj-, CH3S02NH- vagy CH3S02 NHCH2- csoport. m értéke 0 vagy 2. 3. vagy 4 lehet, általában előnyösen 1. n értéke 3. 4 vagy 5 lehet, általában előnyösen n értéke 2. Az A csoport -S02- is lehet, de előnyösen -CO- csoportot jelent. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek. amelyek képletében R2 jelentése lüdrogénatom. Másik előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek, amelyek (1) általános képletében R3 jelentése hidrogénatom. Újabb előnyös csoportot képeznek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R* és R5 - amelyek jelentése azonos vagy eltérő lehet — mindegyike hidrogénatomot vagy metilcsoportot, vagy etilcsoportot jelent. Előnyös, ha az R4 és R5 csoportokban lévő szénatomok száma nem több 2-n él Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját az (la) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik és szolvátjaik, például hidrátjaik - a képletben Rj jelentése klóratom, metoxicsoport vagy H2NCOCH2-, CH3- NHCOCH2-, (CH3)íNCOCH2-. ch3conh-, ch3- CONHCHj-, H2NS02-, CH3S02NH- vagy CH3S02- NHCH2 - csoport alkotják. A fenti csoportba tartozó vegyületek közül különösen jelentősek azok a vegyületek, amelyek képletében R, jelentése H2NCOCH2-, CH3NHCO-CH2-, CH3S02NHCH2- vagy H2NS02- csoport, vagy különösen CH3CONH- vagy CH3S02NH- csoport. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyület a 4-(acetil-amino)-N-[2-^3-[2-(dimetil-amino)-etil]-lH-indol-5-m-etil]-fenil-acetamid, és gyógyászatilag elfogadható sói és szolvátjai (például hidrátjai). Az (1) általános képletű indolszármazékok gyógyászatilag megfelelő sói például szervetlen vagy szerves savakkal — például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsawal, oxálsawal, borkősavval, citromsavval, fumársawal, maleinsawal, borostyánkősavval vagy szulfonsavakkal, például metánszulfonsawal - képzett sók lehetnek. Az (1) általános képletű vegyületek előállítására egyéb sók — például kreatinin-szulfát-adduktumok — is használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erőteljesen és szelektíven összehúzzák altatott 2
