198684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxi-szalicil-amido származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198684 B 2 hidrogén atmoszférában 1 órán át rázzuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 90 mg tiszta, cím szerinti terméket kapunk olajos hidroklorid formájában. 1H-NMR (CDC13/CD3ÜD) delta, ppm; 7,13 és 6,67 (AB, 4-H és 5-H); 3,99 (s, OMo). Tömegspektrum: (El, 70 eV): m/z 294 (M, 0,64%), 167 (ArCO, 1,4%), 98 (100%). 26. példa (S)-(-)-[(l-Elil-2-pirrolidinil)-metill-3-br6m-2,5-dihidroxi-6-metoxi-benzamid 90 mg (0,27 mmól) (S)-(-)-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-3,6-hidroxi-2-metoxi-benzamid-hidroklorid, 0,5 ml dioxán és 0,1 ml ecetsav elegyéhez 18 mikroliter (0,35 mmól) bróm 0,5 ml dioxánnal készült oldatát adjuk. Szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. 'H-NMR (CDC13) spektrumában az aromás AB rendszer egyáltalán nem látszik; delta, ppm: 7,40 (s, 4-H); 4,05 (s, OMe). Tömegspektrum: (El, 70 eV): m/z 374/372 (M, 0,19%)0,18%); 247/245 (AlrCO, 0,40% ~ 0,40%); 98 (100%). 27. példa (R)-( + )-N-|(l-(p-Fluor-benzil)-2-pirrolidinill metill-3-bróm-2,5,6-trimetoxi-bcnzamid 3,0 g (10,3 mmól) 3-bróm-trimetoxi-benzoesavat, dimelil-íormamidol és szulfurilkloridot toluolban 2 óra hosszat 60 °C-on keverünk. Ezután az elegyel bepároljuk és diklór-metánban oldjuk. Körülbelül 5,45 mmól terméket 2,5 g (5,0 mmól) (2R)-l-(p-fluor-be nzil)-2-amino-metil-pirrolidin-ditartarátta! 10 ml diklór-metánban 6 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében jeges hűtés közben reagáltatunk. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük, 2 mólos nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 1 mólos nátrium-hidroxid-oldaltal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 100 ml, illetve 50 ml 2 mólos sósavval extraháljuk. Ezt követően meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárolva 2,06 g (86%) nyers terméket kapunk. Az opálos anyagot dietiléterben oldjuk és szilikagélen szűrjük. 1,63 g tiszta terméket kapunk. [rtl22D = +52,8°(c = 0,59 g, acetonban) 28. példa (R)-( + )-N fll-fp-Fluor-benziD^-pirrolidiniíl-metill^-bróm^-hidroxi-S.ó-dimetoxi-benzamid 5,4 ml (3,5 mmól) bórtribromid diklór-metános oldatát jeges hűtés közben (R)-( + )-[[l-(pfluor-benzil)-2-pirrolidinil]-metil|-3-bróm-2,5,6- trimetoxi-benzamid, 1,5 ml sósavas dietiléter és 25 ml diklór-metán elegyéhez adjuk. Az elegyet fokozatosan visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. 1,5 óra múlva hozzáadunk 60 ml 1 mólos ammónium-hidroxidol és diklór-metánnal extraháljuk, majd nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éterben oldjuk és kétszer nátrium-kloridoldattal mossuk. Magnézium-szulfáton való szárítás után bepároljuk. 1,50 g (99%) terméket kapunk. Kovasavgélen gyorskromatografálással izopropiléter, metanol és ammónia 450:50:5 tf. arányú elegyével eluálva tisztítjuk. Ial22D = +80,3°(c = 0,64, acetonban). 29. példa (S)-(-)-|(1-Etil-2-pirrolidinil)-metill-3-bróm- 6 metoxi-2-hidroxi-5-propanoil-oxi-benzamid 41 mg (0,10 mmól) (S)-(-)-[(l-etil-3-pirrolidinil)-melil]-3-bróm-2,5-dihidroxi-6-metoxi-benzamid és 72 /d (0,90 mmól) piridin 4 ml kloroformmal készült elegyéhez 0 °C-on 36 /d (0,40 mmól) propanoilklorid 1 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 mólos ammónium-hidroxid és kloroform között megosztjuk. A szerves réteg szárítása és bepárlása után 32 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az *H-NMR-spektrum (CDCI3) bizonyította a propanoilcsoport jelenlétét: í 2,63 (q) és 1,30 í0-13C-NMR-spektrum (CDC13): 6 172,4 (COOAr), 169,0 (CONH), 158,0 (C-2), 150,2 (C-6), 134,9 (C-5), 131,1 (C-4), 108,8 (C-l), 106,5 (C-3), 62,1, 53,5, 47,9, 40,7, 28,5, 27,6, 22,7, 14,1,9,2. Tömegspektruma (Cl) m/z 429/431 (M +1, 100%). 27. példa Az előző példákban leírt bármely módszerrel az alábbi vegyülelek előállílhatók: (S)-(-)-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-hidroxi-5,6-dimetoxi-3-metil-benzamid, (S)-(-)-N-j(l-etíl-2-pirrolidinil)-metil]-5-bróm-2,3-dihidroxi-6-metoxi-benzamid, (S)-(-)-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-3-etil-2,5-dihidroxi-6-metoxi-benzamid, (S)-(-)-N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-5-amino-3-etil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid, (S)-(-)-N-((l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-3-bróm-5,6-dietoxi-2-hidroxi-benzamid. 28. példa A következő példák a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását mutatják be. A "hatóanyag" egy találmány szerinti vegyületet vagy annak sóját jelenti. A) készítmény Lágy zselatin kapszulák 500 g hatóanyagot 500 g kukoricaolajjal keverünk, majd a keveréket lágy zselatin kapszulákba töltjük, amelyek mindegyike 100 mg keveréket (azaz 50 mg hatóanyagot) tartalmaz. B) készítmény Lágy zselatin kapszulák 500 g hatóanyagot 750 g földimogyoróolajjal keverünk, majd a keveréket lágy zselatin kapszu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
