198682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kolin-dietil-ditio-karbonát és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198682 B 2 A találmány tárgya eljárás dietil-ditio-karbamidsavszármazék, a kolin-dietil-ditio-karbamát és ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A CJ0H24N2OS7 összegképletű találmány szerinti eljárással előállított kolin-ditio-karbamát az (1) képlettel jellemezhető. A vegyidet molekulatömege: 252,40. Ez az új kolinsó finom, színtelen vagy halványsárga színű kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 96-97 °C. Könnyen oldódik vízben, alkoholban és glikolban és igen kis mértékben szerves oldószerben. A kolin-dietil-ditio-karbamát erősen higroszkóposak. ezért hideg helyen és légmentesen lezárt edényben kell tárolni. Az elemi analízis eredmények a következők: számított (%) talált (%) átlai (%! C: 48,85 48,18-48,47 48,33 H: 9,64 9,37- 9,54 9,45 N: 11,12 11,59-11,51 11,55 S: O: 25,55 6,35 24,94-24,75 24,85 Az I.R., az U.V., az N.M.R. és lömegspektroszkópiai spektrumok világosan mutatják, hogy hol találhatók a találmány szerinti eljárással előállított új termék jellemző sávjai. A kolin-dietil-ditio-karbamát-trihidrátból és kolin-kloridból. A reakció az "A 'reakcióvázlat szerint zajlik. A szintézist a következő eljárással végezhetjük: — Két Erlenmeyer-lombikban vagy kél megfelelő méretű csőröspohárban külön-külön a következő oldatokat készítjük el: 56 g (0,40 mól) kohn-kloridol 100 ml absz. etanolban feloldjuk, miközben az elegyet forró lapon vagy vízfürdőn állandó keverés közben melegítjük, 90 g (0,40 mól) nátrium-dietil-ditio-karbamát-trihidrátot feloldunk 100 ml absz. etanolban. Ha két oldat kitisztul, a kolin alkoholos oldatát lassan és óvatosan a nátriumsó oldathoz öntjük. Az öntést keverés közben és külső hideg vizes fürdő alkalmazásával végezzük, ugyanis a reakció erőteljesen exoterm. Körülbelül az elegy harmadát hozzáadagolva nagy mennyiségű csapadék válik ki. Az adagolást folytatjuk, miközben az elegyet erőteljesen keverjük. A kolin alkoholos oldatát 15 percig adagoljuk a nátriumsó oldathoz. A keverést ezután még 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül hűlni he yjuk. A reakcióelegyet tartalmazó tartályt zárva tartjuk. A következő napon szűrései eltávolítjuk a nátrium-klór időt és a szűrletet kétszer 50 ml absz. etanollal mossuk. Ily módon 23 g nátrium-kloridot gyűjtünk össze. Besűrítjük az alkoholos anyalúgot famely etanolban feloldva tartalmazza a kolin aietil-ditio-karbamátot). A töményítéshez vízsugárszivatytyút és vízfürdőt alkalmazunk, így eltávolítjuk a felesleges etanolt. I Az erősen viszkózus maradékot ezután gyorsan egy csőrös edénybe vagy üveg vagy porcelán mozsárba öntjük. Az anyagot szárítószerként foszfor-pentoxidot tartalmazó szárító berendezésben, nagy vákuumban megszárítjuk. Az így kapott tömb formájú terméket finom kristállyá vagy finom mikrokristályos porrá aprítjuk. A kristályok színtelenek vagy enyhén sárga színűek. Kitermelés: 99%. A kolin- dietil-ditio-karbamátot légmentesen lezárt edényben kell tárolni, mivel erősen higroszkópos anyag. A találmány szerinti eljárással kapott új kolinsó gyógyászati alkalmazhatóságát bebizonyítottuk és alapos toxikussági vizsgálatot végeztünk. A toxikussági vizsgálatot svájci fehér egerekkel végeztük. vizsgáltuk az akut toxikusságot, a krónikus toxikusságot, a termékenységre és a fejlődési rendellenességre kifejtett hatást és az állatoknál a kolin-dietil-ditio-karbamát által kiváltott immunválaszt. Mindezen vizsgálatoknál az állatokat véletlenszerűen, nemek szerinti csoportosításban 30-as csoportokban vizsgáltuk. A terhes állatokat egyedi ketrecekbe helyeztük. Ezeket az állatokat olyan megfelelő táplálékkal etettük, amelyeket atí libitum fogyaszthattak, így az állatok a vizsgálat során nem szenvedtek hiányt. Olyan csapvizet ittak, amelyet a vizsgálandó vegyülettel, a kolin-dielil-dilio-karbamattal kevertünk vagy nem. A táplálék tartalmazott gabonamagvakat, növényi fehérjét, állati fehérjét, ásványi sókat és vitaminokat. A találmány szerinti eljárással előállított új vegvületek akut toxikusságát úgy vizsgáltuk, hogy mtraperitoneálisan vagy szubkután módon adagoltuk a hatóanyagot, így igen alacsony értékű akut toxikusságot tapasztaltunk. Ha a dózis lg/kg alatt volt, nem pusztult el egyetlen állat sem. Az LD50 érték 1,4 —1,7 g/kg, A kapott eredményt az 1. ábra szemlélteti. Az ábrán egereknél g/kg-ban adtuk meg az akut toxikussági vizsgálat eredményeit. A krónikus toxikusságot az új vegyületné! úgy határoztuk meg, hogy az új vegyületből naponta orálisan az ivóvízzel 20 mg/kg dózist adagoltunk. A vizsgálatban 30 egérből álló négy csoportot 100 napig kezeltünk. Az állatok egészségi állapotára káros hatást nem tapasztaltunk. A találmány szerinti eljárással új vegyülelnek a termékenységre és a fejlődési rendellenességre kifejtett hatásai fehér svájci egereken vizsgáltuk. A vizsgálatot négy generáción keresztül végig kísértük és megállapítottuk, hogy az új vegyületeket kapott csoportoknak 15 %-kal több utódjuk volt, mint a kontrolioknak, miközben fele annyi volt a halva született egerek száma. Az eredményeket a Következő táblázatban közöljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ,50 55 60 65 .2
