198670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy szertralin intermedier előállítására
1 2 (didklohexil-amin só formájában), olvadáspont 152- 154 °C. A termék (9,4 g) 300 ml etil-acetátban történő átkristályosftásával az olvadáspont nem emelkedik. 2. példa 370.62 g (1,5 mól) 4-(3,4-diklór-fenil>4-keto-butánsav (E.A. Steck és munkatársai: Journal of the American Chemical Society, 75, 1117 /1953/) és 1,505 liter ionmentesített víz elegy ét 70 80 °C hőmérsékletre melegítjük és kevertetés közben részletekben 130 ml 15 n vizes nátrium-hidroxid oldatot és 47,5 ml 1,5 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az adagolás ideje mintegy 1 óra. A kapott sötétbarna oldat pH-értéke 10,73 (78 °C hőmérsékleten). Az oldatot 5 literes lombikba töltjük és-<65 ± 3 °C hőmérsékleten cseppenként 44 perc alatt 19,86 g (0,525 mól) nátrium-borohidrid 1,03 ml 15 n vizes nátriuni-hidroxidot tartalmazó 100,3 ml ionmentesített vízben felvett oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten mintegy 2 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyből vett mintában ketosav kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan nem mutatható ki. Az oldat nátriumsó formájában 4-{3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsavat tartalmaz. A reakcióelegyet a termék izolálása nélkül (in situ) közvetlenül a következő lépéshez felhasználjuk. 3. példa A 2. példa szerint előállított és 4^3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsavat tartalmazó meleg vizes-lúgos oldatot 57-62 °C hőmérsékletre melegítjük és kevertetés közben cseppenként 65 perc alatt 436 ml 5,8 n sósavat adunk hozzá, miközben, főként az adagolás első részében, ügyelünk a habképződés elkerülésére. Az adagolás befejezése után az olajból és savas vízből álló reakcióelegyet intenzíven kevertetjük és 65-70 °C hőmérsékleten melegítjük 4 órán keresztül, majd hagyjuk szobahőmérsékletre (mintegy 20 °C) hűlni. A reakcióelegyből az utóbbi melegítési lépés elejétől számított 1, 2, 2,5 és 3,5 óra után vett mintában vékonyrétegkromatográfiásan kimutatható, hogy a hidroxisavnak laktonná történő átalakulása 3,5 óra alatt teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet fokozatosan hűtés közben egy éjszakán keresztül (mintegy 16 óra) kristályosítjuk és a fehér színű szilárd csapadékot vákuumszűréssel izoláljuk, majd kétszer 80 ml ionmentesített vízzel mosguk. A kapott csapadékot először levegőn, majd 46 C hőmérsékleten vákuumban egy éjszakán keresztül (mintegy 16 óra) szárítjuk. Így 320 g (92%) tiszta 5-(3,4-diklór-fenil)4ihidro-2(3H)-furanont kapunk, olvadáspont 64-65 °C. 1 4. példa 19,5 g (0,25 mól) benzol és 13,5 g (0,10 mól) alumínium-klorid 22,5 ml metilén-kloridban felvett szuszpenziójához Intenzív kevertetés közben cseppenként 23,1 g (0,10 mól) 5-(3,4-diklór-fenil)-dlhiro-2(3H)-ftiranon (3, példa) 22,5 ml metilén-kloridban felvett oldatát adagoljuk. Az adagolást 15 perc alatt fejezzük be miközben a reakcióelegy hőmérséklete 23 °C-ról 35 °C-ra emelkedik. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten (mintegy 20 °C) kevertetjük, miközben sötétbarna oldatot kapunk. Az oldatból vett mintában 1,5 óra után kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiásan nem mutatható ki. Az elegyet 200 ml koncentrált sósavat tartalmazó 100 g jégre öntjük és a kapott savas-vizes elegyet 15 percen keresztül kevertetjük. A kétfázisú rendszerből a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és a-metiléndcloridot atmoszférikus desztillációval eltávolítjuk. A kapott folyadékot cseppenként hexánnal hígítjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. így világosbarna szilárd csapadékot kapunk. Ezt szobahőmérsékleten 1 órán keresztül kristályosítjuk, majd vákuumban szűrjük és kevés mennyiségű friss hexánnal mossuk. A csapadékot vákuumban szárítjuk és így 28,0 g (91%) 4-(3,4-diklór-fe >ül)-4-fenil-butánsavat kapunk, olvadáspont 121- 122 áC. (Irodalmi adatok szerint az olvadáspont 118- 120 °C, 4 536 518. számú ameri kai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vagy W.W. Welch és munkatársai Journal of Medicinal Chemistr, 27, 11, 1508 /1984/). A kapott termék NMR spektrum alapján azonos az idézett irodalomban leírt termékkel. ■ 5. példa 126,4 g (1,49 mól) benzol és 86,4 g (0,640 mól) alumínium-klorid szuszpenzióját kétliteres, négynyakú gömblombikban nitrogénatmoszféra alatt 18 C hőmérsékleten kevertetjük, majd cseppenként 50 perc alatt 149,6 g (0,648 mól) 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanon (3. példa) 800 ml benzolban felvett oldatát adagoljuk hozzá^ miközben a reakcióhőmérsékletet mintegy 15 -20 bC között tartjuk jeges fürdő segítségével. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten (mintegy 20 °C) 2 órán keresztül kevertetjük, miközben barna oldatot kapunk. Ezt 648 ml jeges víz és 129,6 ml koncentrált sósav elegyére öntjük 1 °C hőmérsékleten, majd a kapott savas-vizes elegyet 0,5 órán keresztül kevertetjük. A kapott kétfázisú rendszerből a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos fázisokat szűrjük, majd a benzolt vákuumdesztillációval eltávolítjuk. Az enyhén sárgás szilárd csapadékot 500 ml hexánban 45 percen keresztül kristályosítjuk, majd szűrjük és háromszár 100 ml friss hexánnal mossuk. A szilárd anyagot és a hexános mosó folyadékot 2000 ml-es háromnyakú gömblombikba töltjük és mintegy 16 órán keresztül kristályosítjuk. Ezután szűrjük és a terméket háromszor 100 ml friss hexánnal mossuk, majd vákuumban mintegy 50 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 154,7 g (77%) tiszta 4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-butánsavat kapunk fehér szilárd anyag formájában. A tennék minden szempontból megegyezik a 4. példa szerint előállított termékkel. 6. példa 126,22 g (1,49 mól) benzol és 86,4 g (0,640 mól) alumínium-klorid 186 ml -diklór-benzolban felvett szuszpenzióját kétliteres né^ynyakú gömblombikban nitrogénatmoszféra alatt 7 "C hőmérsékleten intenzíven kevertetjük, majd cseppenként 2,5 óra alatt 149,6 g (0,648 mól) 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanon (3. példa) 600 ml o-diklór-benzolban felvett oldatát adagoljuk hozzá, miközben a reakcióelegyet mintegy 7—9 °C között tartjuk jeges fürdő segítségével, Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 35 percen keresztül szobahőmérsékleten (mintegy 20 °C) Kevertetjük, majd -4 °C hőmérsékletű 650 ml víz és 198.670 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
