198670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy szertralin intermedier előállítására
1 2 A találmány tárgya új eflárás egy ismert, 4,4-dlfenll-bútánsav-származék előállítására. A találmány tárgya közelebbről egy új háromlépéses eljárás 4-(3,4-diÚór-fenil)-4-fenil-butánsav előállítására, amely az antidepressziós hatású ismert cisz< 1 SX4S)-N-metil-4<3,4-diklór-fenü> 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftalén-amin (szertralln) 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4- -dihidro-l(2H)-naftalenonon keresztül történő előállításának kulcsfontosságú intermedierje. A találmány szerinti háromlépéses új eljárás köztitermékei a 4- -(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsav és az 5-(3,4-dildrór-fenil)-dihidro-2(3H>furanon, amelyek új vegyületek. A 4-es helyzetben egy szubsztituált és egy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó 4,4-difenil-butánsavak előállítása ismert, ahol az adott esetben előforduló szubsztituens alkoxicsoporttól eltérő (4 536 518 szá mú amerikai egy ült államokbeli szabadalmi leírás és W.M. Welch és munkatársai: Journal of Medicinal Chemitry, 27, 11,1508 /1984/). A leírt 4,4- -difenil-butánsav-származékok köztitermékként alkalmazhatók az antidepresszáns hatású dsz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-l -naftalén-amin-származékok, elsősorban a dsz-(lS)(4S)-N-metiM-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalén-amin (szertralln) előállítására. Az ismert eljárás során a kívánt 4,4-difenil-butánsav köztiterméket a megfelelő benzofenonból kiindulva többlépéses eljárással szintetizálják. Így például a megfelelően szubsztituált benzofenont először báziskatalizált Stobbe kondenzációval dietil-szukcináttal reagáltatják, majd hidrolizálják és 48 tömeg%os vizes hidrogén-bromiddal dekarboxilezve megfelelő 4,4-difenil-but-3-cn-sawá alakítják, amelyet katalitikus hidrogénezéssel vagy hidrogén-jodiddal és vörös foszforral redukálnak, és így a kívánt 4,4-difenil-butánsav köztiterméket kapják. A találmány értelmében a kívánt 4,4-difenil-butánsav-származékot egy új háromlépéses eljárással 4- -(3,4-diklór-feniI)-4-keto-butánsavból kiindulva állítjuk elő, amelynek során a végtermék tiszta formában és magas kitermeléssel nyerhető. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű vegyidet, a képletben ' Z jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, vagyis a 4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-butánsav előállítására, olymódon, hogy 1) 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsavat — (H) képletű vegyidet Z jelentése a fenti szelektíven reagáló redukálószerrel, előnyösen alkálifém-borohidriddel poláros protikus vagy aprotikus oldószerben 0—100 bC hőmérsékleten reagáltatva 4-(3,4-diklór-fenil)-4- -hidroxi-butánsawá alakítunk, 2) a kapott hidroxisavat izolálás után aromás szénhidrogén oldószerben 55—150 °C hőmérsékleten vagy in situ savas-vizes elegyben 20-100 °C hőmérsékleten melegítve 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3H)-furanonná alakítjuk, - (III) képletű vegyidet, Z jelentése a fenti, majd 3) a kapott gamma-butirolakton vegyidetet benzollal oldószerként a reagens feleslegében vagy a reakció körülményei között inert szerves oldószerben Friedel-Crafts katalizátor jelenlétében 0-100 °C hőmérsékleten reagáltatva a kívánt 4-(3,4-diklór-fenil)-4-fenil-butánsawá alakítjuk. A találmány szerinti eljárással a kiindulási anyag, vagyis a 4-(3,4-dilclór-fenil)-4-keto-butánsav az új 4--(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsav és 5-(3,4-dikiór-fenil)-dilúdro-2(3H)-furanon köztitermékeken keresztül könnyen a kívánt 4-(3,4-diklór-fenlI)-4-fenil-butánsawá alakítható. A 2) lépés során köztitermékként (III) képletű és fenilcsoportján szubsztituált új 5-fenil-dihidro-2(3H)-fraunont kapunk, ahol Z jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, a vegyidet tehát 5-(3,4-diklór-ferül)-dihidro-2(3H)-furanon. Ez az 5-fenil-dihidro-2(3H)-furanon intermedier 4-(3,4-dikIór-feniI)-4-fenilbutánsawá, és ezt követően a fent említett szertralinná alakítható. Az említett új y-butirolakton intermedier előállításához a 2) lépésben kiindulás anyagként az új 4- -(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsavat alkalmazzuk. Az új hidroxlsav a (IV) képlettel ábrázolható, ahol Z jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, Ide tartoznak a hidroxisav alkálifém- és amin addiciós sói is. Az említett sav a 2) lépés kiindulási anyaga és végsősoron intermedierként szolgál a szertralin szintéziséhez. A találmány értelmében az 1) lépés során a 4-(3,4- diklór-fenil)-4-keto-butánsavnak 4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsawá történő redukálását a karbonilcsoporttal szelektíven reagáló redukálószerrel végezzük, amely a ketont karbonsav vagy annak sója jelenlétében redukálja. Redukálószerként alkalmazható ilkálifém-borolűdiid és ezzel rokon reagensek, így imino-boránok és lítium-alumínium-lűdrid származékai, valamint dialkil-aluminiurn-hidrid. A redukciós lépést általában poláris protikus vagy aprotikus oldószerben mintegy 0 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük a kívánt 4-lűdroxi-vegyülethez vezető redukciós reakció lényegében teljes lejátszódásáig. Poláros protikus oldószerként előnyösen alkalmazható víz és rövidszénláncú (1 -4 szénatomos) alkanol, így etanol, metanol és ízopropanol. Aprotikus oldószerként előnyösen alkalmazható acetoriitril, dimetil-formamid, dietil-formamid, dimetil-acetamid, dioxán, tetrahidrofurán, benzol és hasonló oldószerek, Aprotikus oldószert elsősorban akkor alkalmazunk, ha reagensként alkálifém-borohidridtcl eltérő redukálószert használunk. A redukció előnyösen megvalósítható alkálifém-borohidrid, így nátrium-borohidrid és hasonlók segítségével poláros protikus oldószerben, így vízben mintegy 50-75 °C közötti hőmérsékleten. Az említett oldószerek alkalmazása esetén a reakcióelegy pH-ja általában 6-12, A kiindulási anyagként alkalmazott ketosavat az adott pH-értékek betartásához szükséges mennyiségű alkálifém-hidroxidot tartalmazó vízben oldjuk, A reakció befejeződése után a kapott 4-(3,4-diklór-fenil)-4 hidroxi-butánsav a reakcióelegyből a szokásos módon izolálható vagy a következő reakciólépésben közvetlenül (vagyis in situ) felhasználható. Ha a reakciót a fent említett (pH=6) vizes közegben hajtjuk végre, a hidroxisav általában alkálifémsó formájában keletkezik. Az 1) eljárás során kapott hidroxisavat a megfelelő (III) képletű 7-butirolakton vegyületté alakítjuk. Ehhez a hidroxisavat először izoláljuk a reakcióelegyből, majd aromás szénhidrogén oldószerben, mintegy 55- 150 °C hőmérsékleten lényegében teljes átalakulásig melegítjük. Aromás szénhidrogén oldószerként előnyösen alkalmazhatók a 6-8 szénatomos szénhirogének, így benzol, toluol, xilcl és hasonlók. Különösen előnyös a benzol alkalmazása, mivel ez esetben a reak-198.670 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
