198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 járva állítjuk elő a 9., 10., 35., 36. és 46-55., valamint 64 67. vegyületeket is. 11. példa 2,01 g (5,0 mmól) 7-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-meül-fenil)-7-fenil-heptanolhoz és 2,51 g (5 x 3 mmól) 2,6-piridin-karbonsavhoz 12 ml acetonitrilből és 6 ml vízből álló oldószerelegyet adunk, és az elegyhez 20 perc alatt, jeges hűtés közben hozzácsepegtetjük 8,22 g (5 x 3 mmól)cérium(IV)-ammónium-nitrát 16 nű 50%-os vizes acetonitrillel készült oldatát. Az elegyet jeges hűtés mellett további 20 percen át keveijük, az oldhatatlan anyagot leszűijük és az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éter és etil-acetát elegyével végezzük. 1,56 g (84%) 7-(5,6-dimetoxi-3-metil-l ,4-benzokinon-241)-7-fenil-heptanolt (56. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonancia spektrum adatait az 1. táblázatban adjuk meg. A fenti módon eljárva állítjuk elő az 57. vegyületet is. 12. példa 1,20 g (3,68 mmól) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-iÍ)-6-fenil-hexanolhoz és 0,90 g (3,68 x 3 mmól) kálium-danáthoz 10 ml toluolt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, és 5 perc alatt hozzáadunk 1,38 g (3,68 x 3,3 mmól) trifluor-ecetsavat. A reakdóelegy hőmérsékletét 5 perc múlva 40 °C-ra emeljük, és a keverést 35—40 °C-on 3 órán át folytatjuk. Víz hozzáadása után az oldhatatlan anyagot leszűijük és a szűrletet izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 0,79 g (58%, izopropil-éterből átkristályosítva) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-fenil-hexil-karbamátot (58. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő az 59. vegyületet is. 13. példa 0,98 g (3,0 mmól) 6-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il)-6-fenil-hexanol és 0,17 g (3,0 mmól) metil-izodanát 10 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 35 pl (3 x 1/10 mmól) ón(IV)-kloridot adunk, és az elegyet 30 percen át keverjük. A reakdót jeges víz hozzáadásával leállítjuk és a reakdóterméket extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 1,09 g (95%, izopropil-éterből átkristályosítva) N-metü-6- -(3,5,6-trimetií-l,4-benzokinon-2-il)-6-fenil-hexil-karbamátot (60. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrumát az 1. táblázatban ismertetjük. A fenti módon eljárva állítjuk elő a 61. vegyületet is. 14. példa 1,01 g (3,0 mmól) 7-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-7-fenil-hept-2-in-l-ol 20 ml etil-acetáttal készült oldatához 90 mg Rindler-katalizátort és 15 pl kinolint adunk, és a katalitikus redukdót szobahőmérsékleten lejátszatjuk. 3 óra múlva, mikor 73 ml hidrogén abszorbeálódása után a hidrogén-felvétel majdnem megszűnik, a reakdót leállítjuk és a katalizátort leszűrjük. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást izopropiléterrel végezzük. 0.95 g (94%)(Z)-7-(3,5,6-trimetil-1 4-benzokinon-2-il)-7-fenil-hept-2-én-l-olt (62. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmígneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. 15. példa 1,01 g (3,0 mmól) 7-(3,5,6-trimetil-l ,4-benzokinon-2-il>7-fenil-hept-2-in-l-ol 15 ml acetonnal készült oldatához szobahőmérsékleten, 15 perc alatt 2,25 ml Jones-reagenst csepegtetünk. A reakdóeleg>et szobahőmérsékleten 30 percen át tovább keverjük, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz izopropil-étert és vizet adunk, és a terméket extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből átkristályosítva 0,71 g (68%) 7-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-7- -fenil-2-heptinsavat (52. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrum adatait az 1. táblázatban ismertetjük. 16. példa 0,92 g (2,0 mmól) 4-[7-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-7-fenil-heptoxi]-benzoesav 10 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,44 ml (2 x 3 mmól) tionil-kloridot és 8 pl dimetil-formamidot adunk, és az elegyet 40 °C-on 1 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd jéggel lehűtjük. Az oldathoz 0,21 g (2 x 1,5 mmól) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot, majd 0,34 g (2 x 2 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd a reakdóelegyet jeges hűtés mellett 15 percen át keverjük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-aceátttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 0,86 g (91%) 4-[7-(3,5,6-trimetil-l,4-benzokinon-2-il)-7-fenil-heptoxij-benzohidroxámsavat (63. vegyület) kapunk, amelynek fizikai állandóit és magmágneses rezonanda spektrumát az 1. táblázatban ismertetjük. 198.669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
