198669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinon származékok hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 14. referendapélda 2,40 g (4,0 x 6 mmól) gondosan szárított krómtrioxidot adunk apránként, óvatosan, 15-20 °C-on, keverés közben vízmentes piridinhez. A kapott, narancsszínű-sárgás zavaros oldathoz 1,42 g (4,0 mmól) 6-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-6-feni]-hexán-l-ol 10 ml piridinnel készült oldatát adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át (16 óra) keverjük. A reakdóelegyet jeges vízbe öntjük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éter és 1 n sósavoldat hozzáadásával extraháljuk, az ízopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal keverve a terméket a vizes fázisba visszük át. A vizes fázist elválasztjuk, 10%-os vizes foszforsavoldattal megsavanyítjuk és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és. be pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éterrel végezzük. 1,07 g (72%) 6-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-6-fenil-hexánsavat kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 15. referendapélda 1,99 g (5,0 mmól) metil-7-(2,5-dimetoxi-3,4,6- -trimetil-fenU)-7-fenil-heptán-oldatot 20 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 10 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 50 °C-on 2 órán át keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a lehűlt elegyből a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 10%-os vizes foszforsav-oldattal megsavanyítjuk, és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,92 g (100%) 7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-7-fenil-heptánsavat kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 16. referendapélda 2,24 g (12,8 x 1,25 mmól) propargil-alkohol-tétrahidropiranil-éter és 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát argonatmoszférában, szobahőmérsékleten 5 perc alatt 0,87 g (12,8 x 1,25 x 1,4 mmól) nátrium-amid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához adjuk. A reakdóelegy hőmérsékletét 50 °C-ra emeljük, majd az elegyet 1 órán át keverjük. A hőmérsékletet -5 °C-ra csökkentjük, majd az elegyhez 6 ml hexametil-foszfor-amidot adunk, és a reakdóelegyhez 10 perc alatt 5,60 g (12,8 mmól) l-jód-4-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-4-fenil-bután 23 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 30 percen át tovább keveijük, jeges hűtés mellett, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. A reakdóelegyet jéggel lehűtjük, majd a reakdót telített, vizes ammónium-klorid-oldattal leállítjuk, és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 15 ml metanolban oldjuk, majd hozzáadunk 0,12 g (12,8 x 1/20 mmól) p-toluolszulfonsavat, és az elegyet 70 °C-on, keverés közben vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium■szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izopropil-éter és hexán elegyével végezzük. 4,31 g (92%) 7-{2,5-dimetoxi-3,4,6- -trimetil-fenil)-7-fenil-hept-2-in-l-olt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonancia spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 17. referendapélda 1,970 g (5,0 mmól) 9-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-feni!) 9-fenil-non-3-in-l-ol 20 ml etanollal készült oldatához 0,20 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át katalitikusán redukáljuk. A katalizátort leszűrjük és az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást izoprop- U-éterrel végezzük. 1,97 g (99%) 9-(2,5-dimetoxi-3,4,6 trimeül-fenil)-9-fenil-nonanolt kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektiurnát a 14. táblázatban ismertetjük. í 18. referendapélda 0,42 g (10 x 1,04 mmól), 60%-os olajos szuszpenzió formájában lévő nátrium-hidridet adunk 1,52 g (10,0 mmól) p-hidroxi-benzoesav-metil-észter 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatához, jeges hűtés melett, majd az elegyet 5 percen át keveijük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez 4,80 g (10,0 mmól) 1 -jód 7-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-7-feni]-heptánt adunk 15 ml di me til-formami dban oldva. A reakdóelegy hőmérsékletét 50 °C-ra emeljük, és az elegyet 1 órán át keverjük. Jeges hűtés után a reakdót híg sósav hozzáadásával leállítjuk, és a terméket izopropil-éterrel extraháljuk. Az izopropil-éteres fázist elváasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott oldatot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást hexán és izopropil-éter elegy ével végezzük. 4,95 g (98%) 4-[7- -(2,5 di metoxi-3,4,6-tri metü -fenil)-7-fenil-heptoxi] - -benzoesav-metil-észtert kapunk, amelynek fizikai tulajdonságait és magmágneses rezonanda spektrumát a 14. táblázatban ismertetjük. 19. referendapélda 0,5 ml (3,0 x 1,2 mmól) diizopropil-ainin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegy éhez argonatmoszférában, —20 °C-on 5 perc alatt 2,1 ml (3,0 x x 1,1 mmól) n-butil-lítium-hexán-oldatot csepegterünk, és a reakdóelegyet -20-----5 ®C-on 10 percen át keveijük. A kevert oldatot -20 °C-ra hűtjük, és 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,38 g (3,0 x 1,1, 198.669 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 32
