198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Magnézium-vegyület előállítása: A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,125 g magnéziumot és 9,3 g l-bróm-4- -etil-tio-benzolt alkalmazva, a kapott vegyület-koncentráció 0,87 mól/liter. A 8. példa B lépésében leírtak szerint járunk el, 3 g 8. példa A lépése szerinti vegyületből, 110 mg réz-kloridból és 30 ml fenti magnézium-vegyületből kiindulva. Metilén-kloridos extrakció, mosás, szárítás és az oldószer elpárologtatása után 10 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 5/5). A kapott termék menynyisége 3,150 g. ÍR spektrum (CHG3): OH 3,600 + együttes 3,452, aromás 1,592,1,575,1,492 cm'1. B lépés: (Z) 11 -béta-/4-(etil-tio)-fenil/-l 7-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-l-propenil)-ösztra4,9-dién-3-on 3,474 g előző lépés szerint nyert vegyületet 30 percen át 60 ml metanollal és 2 ml metilén-kloriddal keverünk 4 ml 2 n sósav jelenlétében. Ezután a reakciókeveréket betöményítjük, hozzáadunk 10 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidot, majd metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó 2,574 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (ciklohexán/etil-acetát 3/7), és a kapott anyagot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,052 g kívánt tiszta terméket nyerünk, op.: 100 °C. ÍR spektrum (CHG3): OH 3,615 + komb., OO 1,654, GC- 1,601, 1,556,1,492 cm'1. C lépés: (17 R0 ll-béta-/4-(etil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2 -(5H)-furán)-3-on A 12. példa D lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 600 mg előző lépés szerinti vegyidet, 15 ml piridin és 1,5 g tozil-klorid. 872 mg nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 5/5), majd etanolból átkristályosítunk, op.: 100 °C. ÍR spektrum (CHG3): keton konjugátum 1,654—-1,601, aromás 1,558,1,492, 1,081cm'1. Analízis a C30H34O2S képletű vegyületre (446,657): számított: C: 77,98, H: 7,67, S: 7,19%, mért: C: 77,9, H:7,7, S:7,l%. 19. példa (17 R) ll-béta-/4-(4,5-dihidro4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenil/-«piro(ösztra4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on A lépés: 11 -béta-/4-(4,5-dihidro4,4-dimetil-2-oxazolil)-fenil/-5-alfa,l 7-béta-dihidroxi-l 7-alfa-/3-tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-l-propenil/-ösztr-9-én-3-on (1,2 etán-diil) ciklusos acetálja Magnézium-vegyület előállítása: A 3. példában leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag 3,5 g magnézium és 25 g 2-{4-bróm-fenil-4,5-dihidro4,4-dimetÍl-oxazol, és a kapott oldat koncentrációja 0,74 mól/liter. Kondenzáció: A 3. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyag 80 ml fenti magnézium-vegyület, 800 mg réz-klorid és 10 g 8. példa A lépése szerinti vegyidet. Szilikagélen való kromatografálás után (ciklohexán/ /etii-acetát 3/7) 14,3 g kívánt terméket nyerünk. ÍR spektrum (CHG3): 17-OH, szabad 3,605 * 1,646, O aromás 1,6099, 1,653, 1,509 cm'1. B lépés: (Z) 1 l-béta-/4-(4,5-dihidro4,4-dimetil-2- -oxazolil)-fenil/-l 7-béta-hidroxi-l 7-alfa-(3-hidroxi-l - -propenil)-ösztra4,9-dién-3-on Inert atmoszférában feloldunk 13,1 g előző lépés szerinti vegyületet 130 ml dioxánban és 130 ml 2 n sósav jelenlétében 1 órán át keverjük. Az oldatot ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ily módon 10,3 g nyers terméket nyerünk, amelyet éterből átkristályosítunk, op.: 269 °C. ÍR spektrum (CHC13): GO * GN 1,648, GC dienon kb. 1,603, aromás, aromás kötés 1,563 — 1,510 cm'1. C lépés: (17 R) 1 l-béta-/4-(4,5-dihidro4,4-dimettil-2-oxazohl)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on 0,49 g előző lépés szerint nyert vegyületet 10 ml piridinben szuszpendálunk, hozzáadunk 1 g tozil-kloridot és az egészet 2,5 órán át keverjük. Ezután jeges vízzel hígítjuk, a kiváló csapadékot elválasztjuk és metilén-kloridban oldjuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot szdikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát 1/1), amikoris 0,41 g kívánt terméket nyerünk, op.: 250 °C. ÍR spektrum (CHC13): GO * GN 1,648, GC dienon, aromás 1,603, 1,564, 1,509, CO=0 1,080 cm'1. Analízis a C32H37N03 (483,65) képletű vegyületre: számított: C: 79,47, H: 7,71, N: 2,89%, mért: C: 79,5, H:7,8, N: 2,8%. 20. példa (17 R) ll-béta/4-/2-(dimetil-amin)-etoxi/-fenil/-spiro-(ösztra-4,9-dién-17,2’-(5H)-furán)-3-on A lépés: 5-alfa,l 7-béta-dihidroxi-l l-béta-/4-/2-(dimetil-amino)-etoxi/-fenil/-17-alfa-/3-tetrahidro-2H-2- -piranil-oxi)-l propenil/-ösztra-9-én-3-on (Z) (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja A 8. példa B lépése szerint járunk el, a kiindulási anyag 75,5 ml magnézium-vegyidet (4-(N,N-dimetd-amino-etoxi)-bróm-benzolból kiindulva, koncentráció 0,7 mól/hter), 0,25 g réz-klorid és 5 g 8. példa A lépése szerint nyert vegyidet. A terméket szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát/trietil-amin 93/2), amikoris 2,62 g kívánt terméket nyerünk. /C ÍR spektrum (CHG3): -N 2,780, aromás 1,609,1,581,1,508 cm'1. B lépés: (Z) ll-béta-/4-/2-(dimetil-amino)-etoxi/-fenil/-17-béta-hidroxi-17-alfa-/3-hidroxi-l-propenil/-ösztra4,9-dién-3-on 198.501 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
