198509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 17-es helyzetben spiro-gyűrűt tartalmazó szteroidok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

198.509

2,07 g előző lépés szerint nyert terméket 40 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 16 ml 2 n vizes sósavat és 1 óra és 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vizes nátrium-hidrogén karbonát oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 1,63 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/aceton 7/3), majd etanolból átkristályosítunk. A kapott termék mennyisége 1,48 g, op.. 130 °C.

ÍR spektrum (CHC13): OO 1678, -CH3 1359, OC + aromás 1604, 1565, dienon 1657, OH szabad 3609, OHkomb. 3410 cm'1.

Analízis a C29H3404 (444,57)képletű vegyületre: számított: C: 77,99, H: 7,67%,

mért: C: 78, H: 7,7%.

C lépés: (17 R) 1 l-béta-(4-acetil-fenil)-spiro(ösztra- 4,9-d: én-17,2’-(5H)-furán)-3-on

Inert atmoszférában 0,704 g előző lépés szerint kapott terméket 16 ml piridinben oldunk, az oldatot 0 C-ra lehűtjük, hozzáadunk 1,49 g tozil-kloridot és 2 órán át keverjük, majd hagyjuk a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni. A reakciókeveréket ezután jeges vízbe öntjük, 10 percen át keverjük, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 0,775 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk (ciklohexán/etil-acetát 1/1). majd etanol és metilén-klorid elegyéből átkristályosítjuk. A kapott termék mennyisége 0,555 g, op.: 125-130 °C.

ÍR spektrum (CHC13): OO 1678, CH3 1359, OO + aromás 1604, 1565, dienon 1657 cm'1.

[0:0 =+231,5° ± 3° (c= 1%CHC13).

Analízis a Cj9H3203 (428,57) képletű vegyületre: számított. C: 81,27, H: 7,52%,

mért: C: 81,1, H:7,8%.

10. példa

(17 R) ll-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra-5(10),9(1 l)-dién-17,2’-(5 H)-furán>3-on és

(17 R) 1 l-béta-/4-(metil-tio)-fenil/-spiro(ösztra- 4 ,9-dién-17,2 ’{5 H)-furán)-3-on

1,5 g 3. példa C lépése szerint nyert terméket 30 ml metanolban feloldunk, hozzáadunk 15 ml 1 n sósavat, majd további 30 ml metanolt és 30 ml dioxánt adagolunk hozzá és a kapott keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, szárazra pároljuk és a visszamaradó 1,23 g anyagot 25 ml piridinben feloldjuk. A kapott oldathoz 1,91 g tozil-kloridot adagolunk és környezeti hőmérsékleten 1 óra 30 percen át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A fázist vizes sósavoldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó 1,12 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát 9/1) amikoris 98 mg kívánt terméket és 863 mg megfelelő 4,9-dién vegyületet nyerünk (azonos a 3. példa E lépése szerint kapott termékkel).

ÍR spektrum (CHC13) (ösztra-5(10),9(l ÍVdién): OO 1712, OC + aromás 1590, 1492, OC (a spirogyűrűben) 1626, cm"1

5-10

15

20

25

30

35

40

45

5C

55

60

ÍR spektrum (CHC13) (estra4,9-dién): C.=0

1653, OO OO-val konjugálva 1600, aromás 1492 cm'1.

11. példa

(17 R)4 ,5-dihidro-1 l-béta-/4-(dimetil-amino)-fenil/-spiro(ösztra-4,9-dién-17,2 -(3H)-furán)-3-on N-oxidja

1,43 g (17 R) 4 ,5-dihidro-11-béta-/4-(dimetil-amino>fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-l 7,2’-(3H)-furán)-3-ont (1. példa B lépése szerinti termék) 30 ml metilén-kloridban oldunk, 0—5 °C hőmérsékletre lehűtjük és 15 perc alatt hozzáadagolunk 0,666 g 85%-os metilén-kloridos meta-klór-perbenzoesavat A kapott reakeiókeveréket ezután 1,5 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml 0,2 nnátrium-tio-szulfát oldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk Az extraktumot ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyag 11,8 g nyers termék, amelyet szilikagélen kromatografálunk (metilén-klorid/metanol 7/3), amikoris 1,34 g kívánt terméket nyerünk (a szolvát metilén-kloridot tartalmaz), amelyet liofilizáilunk.

ÍR spektrum (CHC13): -OO 1,655, OC és aromás 1,602, 1.498 cm'1.

[alp +128 ± 2°" (c= 1%, etanol).

12. példa

(17 R)4’,5 -dihidro-l l-béta-/4-(l-metil-etil)-fenil/-spiro(ösztra4,9-dién-17,2’-(3H)-furán)-3-on

A lépés: 5-alfa,10-alfaepoxi-17-béta-hidroxi-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propil/-ösztr-9(l 1 )-en-3-on (1,2-etén-diil) ciklusos acetálja

A 6. példa A lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 1 g 17-béta-hidroxi-5-alfa,10-epoxi-17-alfa-/4-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi-l -propinil/ösztr-9(l 1 )-én-3-ont és 0,25 g Wilkinson-féle katalizátort alkalmazva. 1,28 g kívánt terméket nyerünk.

ÍR spektrum (CHC13). OH szabad. 3,620, 3,605, OH komb., erős 3,485, OC 1,643 cm' .

B lépés: 5-alfa,17-béta-dihidroxi-ll-béta-/4-(l-metil-etil)-fenil-17-alfa-/3-(tetrahidro-2H-2-piranil-oxi)-propil/-ösztr-9-én-3-on (1,2-etán-diil) ciklusos acetálja 2,45 g A lépés szerint nyert terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, 0, °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 110 mg réz-kloridot é-s 10 percen át keverjük, majd 15 perc leforgása alatt 32 ml 4-izopropil-fenil-magnézium-bromidot adagolunk hozzá 0,66 mól/liter koncentrációjú tetrahidrofurános oldat formájában. A reakciókeveréket ezután 2 órán át +3 ± 1 °C hőmérsékleten keverjük, majd jeges ammónium-klorid oldatba öntjük, éterrel, majd metilén-kloriddal extraháljuk és az extraktumokat csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 4,65 g nyers terméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatograf ál ássál tisztítunk (ciklohexán/etil-acetát).

C lépés: 17-béta-hidroxi-17-alfa-(3-hidroxi-propil)-11 -béta-/4-(l -metil-etil)-fenil/-ösztra4,9-dién-3-on 2,58 g előző lépés szerint nyert terméket 2 órán át szobahőmérsékleten 20 ml etanollal és 5 ml 2 n sósavval keverünk, majd betöményítjük és metilén-klo-11