198508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17béta-(ciklopropiloxi)-androst-5-én-3béta-ol és származékaik előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 17ß-(dklopropil-oxi)-andröszt-5-en-3ß-o) előállítására, mely vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények az androgénnel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás során az androszt-5- -en-3/3,17/3-diol 17-vinil-éterét Simmons-Smith reagenssel kezelve a vinil-éter-csoportot dklopropil-éter-csoporttá alakítjuk át. A Simmons-Smith reagens lehet a hagyományos, metilénjodidból cinkkel és rézzel előállított, vagy pedig módosított reagens, melyet például dietilcinkből és metilénjodidból állítunk elő. A reakdó végrehajtását megkönnyíti, ha olyan vegyülettel végezzük, melyben a 3-hidroxi-csoportot valamely könnyen lehasítható csoport védi. Ilyen védőcsoport például a terc-butil-dimetil-szilil-éter- és a tetrahidropiranil-éter-csoport, a szilil-éter-csoport, kívánt esetben tetrabutil-ammónium-fluoridos, a tetrahidropiranil-éter-csoport pedig sósavas kezeléssel távolítnató el. Az eljárás az 1. reakdóvázlaton látható. Minthogy itt a szteroid kiindulási anyag az 5-ös pozídóban is tartalmaz egy kettőskötést, lehetséges, hogy a Simmons-Smith reakció itt is végbemegy, vagy a 17-vinil-éterben levő kettőskötés helyett itt megy végbe. Főtermékként azonban 17-dklopropil-éter keletkezik, és az 5-ös pozídóban lévő kettőskötésnél végbemenő reakdó során adott esetben képződő 5,6-dklopropa-szteroidot a tisztítás során eltávolítjuk. A fenti reakdóban kiindulási anyagként alkalmazott vinil-étert, melyben a 3 hidroxi-csoport példáiul terc-butil-dimetil-szilil éter-csoporttal védett, úgy állítjuk elő, hogy valamely androszt-5-en-3ß.l 7ß-diolt higany (ll)-a cet át jelenlétében etil-vinil-éterrel reagáltatunk. A szilil-éter kiindulási anyagot adnroszt-5-en-3ß,17ß-diol vagy a megfelelő 17a-metil-vegyület szelektív szililezésével állíthatjuk elő. Egy másik módszer szerint a megfelelő 3-szilil-éter előállítására dehidroepiandroszteront szililezünk, majd az így kapott 17-ketont a megfelelő alkohollá redukáljuk, vagy 17a-metil-17ß-hidroxi-származékká alakítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyidet a 17-20 szénatomszámú szteroid liáz inhibitora, tehát a tesztoszteron képződését gátolja. így alkalmas különféle — az androgénnel kapcsolatos — betegségek kezelésére oly módon, hogy az ilyen betegségben szenvedő egyednek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó készítményből hatásos mennyiséget adunk be. Közelebbről: a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó készítmények alkalmasak a prosztatarák, a jóindulatú prosztata szövetszaporodás, a virilizmus (túlzott férfiasság) és a rendellenes szőrösség (nők esetén) kezelésére. Megállapították, hogy a vérsavó íesztoszteron-sántjének csökkentése sok esetben alkalmazható a prosztatarák kezelésére. A klinikai gyakorlatban ezt vagy a here eltávolításával, vagy pedig dietil-sztilbösztrolos kezeléssel oldják meg, de az előbbi megoldás gyakran pszichológiai szempontból elfogadhatatlan, az utóbbi pedig egy sor mellékhatással jár. Tehát a tesztoszteron-szint csökkentésére kívánatos valami másféle megoldás, és ez megvalósítható a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények beadásával. Ezek a vegyilletek olyan mértékben blokkolják az androgén-forrásokat, tehát oly mértékben nyújtanak megfelelő kezelést, amennyiben a prosztatarák összefüggésben áll az androgénnel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületnek a 17- 20 szénatomszámú szteroid házzal szemben kifejtett inhibeáló hatását emberi vagy kísérleti állati heréből készített 17-20 szénatomszámú mikroszomális szteroid liáz készítményeken mértük, a humán vizsgálatokhoz terápiás célból eltávolított heréket alkalmaztunk. Az enzimet NADPH-val és a vizsgált vegyidet 5x10 ® M — 3xlO'6M-nyi mennyiségével inkubáltuk. Az enzim inhibeálásának mértékét úgy határoztuk meg, hogy az enzim aktivitásának csökkenését mértük azon időszak függvényében, amely alatt az enzim a vizsgált vegyidet hatásának ki volt téve. Az inhibiciónak az idő függvényében történő változása sok esetben az enzim aktivitásának irreverzibilis megszűnését is jelenti. Ezt az irreverzibilitást az jellemzi, hogy az enzim aktivitása nem állítható helyre olyan körülmények között végzett dialízissel, melyek a natív enzim aktivitását fenntartják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket humán enzimmel a fent leírt módon vizsgálva megállapítottuk, hogy azok az enzimet az időtől függő mértékben és irreverzibilisen inhibeálják. Az említett, androgéntől függő betegségek kezelése során a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazó ksézítményt a kívánt eredmény elérésére a betegnek beadhatjuk például orálisan. A beadandó hatóanyag mennyisége széles határok között változhat. A kezelendő betegtől és a betegség vagy rendellenesség súlyosságától függően a vegyület hatásos mennyisége 0,625 és 62,5. előnyösen 5 és 30 mg/testsiüy-kg/nap között változhat. Az orális beadásra szánt egységdózisok például 25 és 500 mg közötti mennyiséget tartalmazhatnak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből. A vegyületből előállított készítmények beadhatók parenterálisan vagy implantok alakjában is. A találmány szerinti vegyületek előnyösen olyan készítmények formájában alkalmazhatók, melyek kb. 5- kb. 90 tömeg% dklopropil-amino-szteroidot — vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sóját és egy gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak. A „gyógyászatiig elfogadható hordozóanyag" jelenthet bármely olyan ismert gyógyszeripari hordozóanyagot, melyet állatoknak belsőleg alkalmazott gyógyszerkészítményekben használnak, s amelyek a felhasználási körülmények között nem toxikusak és nem szenzibilizáló (érzékenyítő) hatásúak. A készítményeket a tabletták vagy kapszulák készítésére szokásosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. A készítmények tartalmazhatnak olyan ismert kötőanyagokat, melyek adott készítmény gyártásához hasznosan alkalmazhatók. A készítmények összeállításához alkalmas gyógyászati hordozóanyagok felsorolása megtalálható az ismert forrásokban, például Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak. 198 508 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C / 55 60 2
