198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 0,911 g (2,0 mmol) (2S/Z/M1 [hidroxi-(2-oxo-2- -fenil;metoxi)-etoxi]-foszfoni]]-2-metil4-oxo 3-azetidínil]-karbonsav-terc-butil-észter-monokálium-só 15 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához 0,450 g (2,0 mmól) 2-(amino-metü)-l ,4-dihidro4-oxo-5- -fenil-metoxi)-piridint adunk és 75 °C-ra melegítjük. Az oldatot 18 órán át keverjük, és azután a dimetil-formamidot le pároljuk. A maradékot 20%-os acetonitril/víz elegyben oldjuk és az oldat pH-ját 0,1 n sósavval 5-re állítjuk. Az oldatot K+ formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopon engedjük át, az eluáláshoz 20%-os acetonitril/víz elegyet használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, kis térfogatra bepároljuk, és végül liofilizáljuk. A nyers liofilizátumot CHP20P fordított fázisú gyantán kromatografáljuk, az eluáláshoz vizet és 10%-os aceton/ /víz elegyet használunk, így 310 mg cím szerinti vegyületet kapunk. C) (2S/Z/)-[l-[[2-[[(l ,4-Dihidro-5-hidroxi4-oxo-2- -piridinil)-metil]-aminoj-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidínil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 0,470 g (0,8 mmól (2S/Z/>(l-([2-[[[l,4-dihidro-4-oxo-5-(feniI-metoxi)-2-piridinil]-metil]-amino]-2- -oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinilj-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só és 0,15 g (0,8 mmól) p-toluolszulfonsav-monphidrát 12 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 250 mg 10%-os, szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és 0,1 MPa nyomáson és szobahőmérsékleten egy órán át hidrogénezzük. A zagyhoz 5 ml vizet adunk és a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és 5 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját telített kálium-hidrogén-karbonát oldattal 5-re állítjuk, és ezt az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. El valószerként vizet és 5%-os aceton/víz elegyet használunk. Bepárlás és liofilizálás után 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. D) (2S-[2a,3/3(Z)]] 2-{[[l (2 Amino4-tiazolil)-2- -[[l-[[2-[[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metil]-amino]-2-oxo-etoxiJ-hidroxi-foszfonil]-2--me til 4-oxo-3-azé ti dinil ]-a mi n o]-2-oxo-e tili d én ]-imino] -oxi]-2 -metil -propánsa v-dife nil -me til -észter-kálium-só 185 mg (0,41 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]4-tiazolil-ecetsavat és 57 mg (0,42 mmól) N-hidroxi-benzotriazolt 1 ml dimetíl-formamidban oldunk 0 °C-on. Ehhez az oldathoz 87 mg (0,42 mmól) didklohexil-karbodiimidet adunk, és a kapott szuszpenziót 0 °C-on egy órán át keverjük, így N-hidroxi-benzotriazol-észter képződik. 190 mg (0.38 mmól) (2S/Z/)-[l-[(2-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piri dinil)- me til]-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil)-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 2 ml diklór-metánnal készült és 0 °C-ra hűtött szuszpenziójához 0,35 ml anizolt és 1,2 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a kapott oldatot 0 öC-on egy órán át keverjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluol hozzáadása után bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexánnal és éterrel eldörzsöljük, és végül vákuumban 15 perdg szárítjuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 1 ml dimetíl-formamidban oldjuk, és hozzáadjuk a fenti módon készült N-hidroxí-benzotriazol-észtert. Ezt az elegyet 0,36 ml diizopropil-etil-amin hozzáadása után 0 °C-on 5,5 órán át keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük Celiten szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot K+ formában levő Dowex 50X2 gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, el uál ószerként 10%-os acetonitril/víz és 20%-os acetonitril/víz elegyet használunk. A megfelelő frakdókat egyesítjük, az acetonitrilt lepároljuk és a maradékot liofilizáljuk. A liofilizátumot 5 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját 5,5-re állítjuk, és az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és víz elegyét használjuk. A megfelelő frakdókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 129 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. E) [2S-[2a.30(Z)]]-2-[[[l -(2-Amino4-tiazolil)-2- ■[P-112-11(1 4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil)-metil]-amino]2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil-4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav 120 mg (0,14 mmól) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l <2-amino4-tiazolil)-2-([l-[[2-[((l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo^-piridiniljmictilj-aminol^-oxo-etoxij-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imíno]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-kálium-só 5 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 0 °C-on 0,25 ml anizolt, majd 3 ml trifiuor-ecetsavat adunk és egy órán át 0 °C-on keverjük az elegyet. A trifluor-ecetsavat vákuumban lepároljuk, és a maradékot 5 ml toluol hozzáadása után be pároljuk. A maradékot hexánnal, majd die til-éterrel eldörzsöljük, cs a piszkosfehér szilárd anyagot vákuumban lepároljuk, és a maradékot 5 ml toluol hozzáadása után bepároljuk. A maradékot hexánnal majd dietil-éterrel eldörzsöljük, és a piszkosfehér szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. A terméket ezután 3 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját 3-ra állítjuk, és az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként vizet és 5%-os aceton/víz elegyet használunk. A megfelelő frakdókat egyesítjük, acetonmentesítjük és liofilizáljuk, így 71 mg, piszkosfehér színű szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti terméket, amely 191 °C-on bomlás közben olvad. 6. példa [2S-[2a,3í3(Z)]j-2-[[[l-<2-Amino4-üazolil>2-[[4- -OXO-1-[[2-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-pxo-etoxi]-hídioxi-foszfonil]-3-azetidinil]-amino]-2-oxo■etilidénJ-iminoj-oxij-2-metil-propánsav-din átrium-só A) (S)-[l -[[2-[3,4-Bisz(acetil-oxi)-fenil]-2-oxoetoxi]-hidroxi-foszfonil]4-oxo-3-azetidínil]-karbaminsav-terc-butil -észter-mononátrium-só 2,0 g (3,75 mmól) (S)4-oxo-3-[[terc-butoxí-karbonil]-amino]-l-azetidinil]-foszfonsav-metil-észter-tetrabutil-ammónium-só és két ekvivalens-3’,4’-bisz(acetil-oxi)-2-jód-acetofenon elegyét 10 ml 1,1,1-triklór-etánban 24 órán át forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a sötét maradékot 25 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldószert vákuumban ismét lepároljuk a triklór-etán maradékának eltávolí198 502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
