198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 E) [2S-|2u,3d(Z)]]-2-[f[l-(2-Amino4-tiazolil)-2- -[[l-[[2[(3,4 -dihidroxi-fenil)-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-e til idén ]-imino]-oxi ]-2-metil-propánsav-di feni]-metil-észter-kálium-só (2S/Z/)-[l-[[2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-amino]-2-oxo -etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidini]]-karbaminsav-terc-butil észter-monokálium-sót 1,6 inl diklór-metánban és 0,46 ml anizolban szuszpendálunk, majd 0 °C-ra való hűtés után 2,0 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Ezután 1,0 ml toluollal hígítjuk és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk külső fűtés alkalmazása nélkül. A maradékot hexánnal, majd száraz éterrel eldörzsöljük, így vákuumban való szárítás után a védőcsoporttól mentes azetidinont por alakjában kapjuk. 310 mg (0,66 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]4-tiazolil-ecetsav-izopropanol-szolvátot 1,5 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0 °C-ra való hűtés után 1,01 mg (0,66 mmól) N-hidroxi-benzotriazol-monohidrátot és 136 mg (0,66 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Ezt az elegyet egy órán át 0 °C-on keverjük. A védőcsoporttól mentes azetidinont 1,5 ml dimetil-formamidban oldjuk 0 DC-on. A fenti N-hidroxi-benzotriazol-észter dimetil-formaifiidos oldatát, majd 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. 0 °C-on 6,5 órán át való keverés után a reakcióelegyet Celiten átszűrjük, és az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot K+ formában levő Dowex 50X2 gyantán kromatografáljuk vizet használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot CHP20P fordított fázisú gyantán aceton és víz elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, és fagyasztva szárítás után a cím szerinti vcgyületet kapjuk. F) [2S-[2a,3f?(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tia7olil)-2- -[[1 -[[2-[(3,4-dihidroxi -fenil)-amino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2 metil4-oxo-3-azetidinil] amino]-2-oxo-etilidén]-imirto]-oxi]-2-metil-propánsav [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2-[[l-[[2-[(3,4-dihidroxi-fenil)-amino]-2-oxo-etoxi]-lridroxi-foszfoniH-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2- -oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav-difenil-metil-észter-káliumsót 3 ml diklór-metánban és 0,3 ml anizolban szuszpendálunk, majd 0 °C-ra hűtünk és 4,7 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. 45 perc eltelte után 2,0 ml toluolt adunk az elegyhez és külső fűtés nélkül az illékony komponenseket eltávolítjuk. A maradékot hexánnal és száraz éterrel eldörzsöliük, és vákuumban való szárítás után piszkosfehér szilárd anyagot kapunk. A maradékot vízben oldjuk, az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 2,5-re állítjuk és az oldatot CHP20P fordított fázisú gyantán kromatografáljuk, eluálószerként vizet és 10 tf%-os aceton-víz elegyet használunk. Fagyasztva szárítás után 225 mg dm szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 188- 190 °C (bomlik). 4. példa [2S-[2a,3/3(Z)]]-2-[[[ 1 (2-Amino4-tiazolil>2- -[[l-[|2-[2-[(l ,4-dihidro-5-hldroxi-2-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etoxi|-hidroxi-foszfonil]-2-metil4oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino-oxi]-2-me til-propánsav A) (2S/Z/H1 -[(2-Hidrazino-2-oxo-etoxi)-hidroxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 1,87 g (4, 0 mmól)(2S-transz-[l-[hidroxi-[2-oxo-3-(fenilmetoxi}«toxi]foszfoníl]-2-metil4-oxo-3- -azetidinilj-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 20 ml száraz acetonítrillel készült oldatálroz egy ekvivalens hidrazint adunk 7,89 mólos acetonitriles oldat formájában, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kívánt termék kiválik az oldatból. Az acetonitrilt dekantáljuk, és az üvegszerű csapadékot további (10 ml) acetonítrillel, majd két alkalommal 10-10 ml éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot vákuumban szárítva 1,38 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket 10 ml vízben oldjuk és 150 ml CHP20P fordított fázisú oszlopon tisztítjuk, eluálószerként vizet használunk A meg felelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. így 1,16 g dm szerinti vegyületet kapunk. B) (2S/Z/)-[l -[[2 [2-[[(l ,4Dihidro4-oxo-5-(fenil-metoxi)-2-piridinil)-karbonil]-hidrazino]-2-oxo-etoxij-hidroxi foszfonil] 2-metil4-oxo-3 azetidinilj-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 525 mg (2,14 minői) 1,4 dihidro4-oxo-5-(feniJ-metoxi)-2-piridinkarbonsav és 289 mg (2,14 mmól) N-hidroxi-benzotriazol 6 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához 442 mg (2,14 mmól)N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk és a kapott elegyet argon alatt szobahőmérsékleten keverjük 45 percig. Külön készítjük el 749 mg (2,0 mmól) (2S/Z/H1 -[(2-hidrozino-2-oxo-etoxi)-hidroxi-foszfonil]-2- -metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-sóból 5 ml dimetil-formamiddal az oldatot és az aktív észter oldatához adjuk, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált diciklohexil-karbodiimidet szűréssel eltávolítjuk és a dimetil formamidot vákuumban lepároljuk, így halványsárga anyag marad vissza. Ezt a maradékot 10 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-ját kálium-hidrogén-karbonáttal 6,4-re állítjuk. A vizes elegyet 150 ml CHP20P fordított fázisú oszlopon tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakdókat egyesítjük, bepároljuk és végül liofilizáljuk. Így 980 mg kapcsolt terméket, azaz (2S/Z/)-[l-[[2-[[l,4-dihidro4-oxo-5- -(fenil-metoxi)-2-piridini])4carbonil]-hidrazino]-2- -oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetid inil]-karbaminsav-terc-butil-fezter-monokálium-sót kapunk fehér szilárd anyag formájában. C) (2S/Z/)-[l-[[2-[(l,4-Dihidro-5-hidroxi4-oxo-2- -piridinil )-karbonil ]-hidrazino]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil-4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-mononátrium-só 926 mg (1,5 mmól) (2S/Z/)-[l-t[2-[[l,4-dihidro4- -oxo-5-(benziloxi)-2-piridinil)-karbonil]-hidrazino-2- -oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-terc-butil-észter-monokálium-só 4 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát hidrogén atmoszférában 500 mg szénhordozós 10%-os palládiumkatalizátorral két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet Celiten szűrjük és a szűrletet szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A 198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
