198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 1,19 g (4,8 mmól) l,4-dihidro4-oxo-5-benziloxi-2- -piridínkarbonsav és 0,649 g (4,8 mmól) hidroxi-benzotriazol 12 ml dimetil-formamiddal készült elegy ét szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután 1,0 g (4,8 mmól) didklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a keverést 45 percig folytatjuk. Ekkor 2,09 g (4 mmól) (2S/Z/)-[l-[[2-(3-amino-2-oxo-l-imidazolidinil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3- -azetidinilj-karbaminsav-benzi]-észter 12 ml dimetilformamiddal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakdóelegyet Celiten keresztül szűrjük, és a szüredéket 20 ml dimetil-formamiddal mossuk. Az egyesített dimetil-formamidos szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml 15%-os acetonitril/vÍz elegyben oldjuk, és a pH-t 4,0-ra állítjuk. Ezt az oldatot K* formában levő Dovex 50X2 oszlopra visszük és az anyagot 15%-os acetonitril/víz eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és kb. 100 mi re vákuumban bepároljuk. Ezt az oldatot liofdizálva fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet 15 ml vízben oldunk és CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon krómatografálunk. Eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és kb. 150 mi re bepároljuk. A visszamaradó oldatot liofilizáljuk. így 1,702 g cím szerinti vegyületet kapunk fehéres szilárd anyag formájában. F) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[ 1 <2-Amino4-tiazolil>2- -[[l-[[2-[3-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2rpiridinil)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi)-2-metll]-propánsav-difenil-metil-észter-kálium-só 850 mg (1,18 mmól) (2S/Z/)-[ 1 -[[2-[3-[[(l ,4-dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinil]-karbonil]-amino]-2- -oxo-1 -imidazoli din il]-2-oxo-etoxi]-hi droxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-monokálium-só és 224 mg (1,18 mmól) p-toluolszulfonsav 8,5 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 550 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogén atmoszférában 1,45 órán át teverjük. A reakdóelegyet argon atmoszférában 1,017 g (1,83 mmól) (Z)-2-amino«-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino]4-tiazolil•ecetsav-N-hidroxi-benztriazol-észterrel és 0,530 g (4,1 mmól) N,N-diizopropil-etil-aminnal reagáltatjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd Celiten szűrjük, és a Celitet 60 ml dimetil-formamiddal utánmossuk. Az egyesített dimetilformamidos oldatokat vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml 30%-os aoetonitril/víz elegy ében 75 ml K* formában levő Dowex 50X2 gyantával keverjük 45 perdg. A Dowex gyantát kiszűrjük, 500 ml 30%-os acetonitrillvíz eleggyel mossuk és a szűrletet vákuumban kb. 200 ml-re bepároljuk. A visszamaradó oldatot liofllizálva világosbarna szilárd anyag marad vissza. Ezt a szilárd anyagot 25 ml vízben oldjuk, s miután a pH-ját 5,7-re állítottuk, CHP20P gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakdókat egyesítjük és kb. 120 ml-re bepároljuk. Liofilizálás után 282 mg cím szerinti vegyületet kapunk bézsszínű szilárd anyag formájában. G) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-2- -[[ 1 -[[2[3-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil> -karbonil]-aminol-2-oxo-l-imidazolidinil)-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonilj-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav 270 mg (0,294 mmól) [2S-[2a,30(Z)]]-2-[[[l{2- -armno4-tiazolil)-2-[[l -([2- 3-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxo-2-piridinil>karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-2-oxo-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3- -azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidénl-imino]-oxi]-2-metil -propánsav-difenil-metil-észter-kálium-sót 5 ml diklór-metánban és 1,25 ml anizolban 0 °C-ra hűtünk. 6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet 0 °C-on keverjük két órán át. 3 ml toluol hozzáadása után az elegyet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 2 alkalommal 10—10 ml hexánnal, majd két alkalommal 10—10 ml die til-éterrel eldörzsöljük. A rózsaszínű szilárd anyagot 5 ml vízben oldjuk és az oldatot, miután pH-ját 2,5-re állítottuk, CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként aceton és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakdókat egyesítjük és bepároljuk, kb. 20 ml-re. Ezt az oldatot liofilizáljuk, így 89 mg cím szerinti vegyületet kapunk bézsszínű szilárd anyag formájában. Olvadáspont 215— -225 °C (bomlik). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű vegyiiletek - a képletben Rí -^-j^N-O-Rj általános képletű csoport, amelyben Rg 2-amino4-tiazolil-csoport és Rj az alldlrészben 1-5 szénatomos 1-karboxi-alkil-csoport, R2 és Rj egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 -CH* Z, -CHj-CO-Z, -(CHíVNH-CO-Z, -CH2- -CO-NH-CHj Z, -CH2 -CO-NH-NH-CO-Z, CH2 -CO-NH-NH-CO CH=CH-Z általános képletű csoport vagy 2- -[3-(Z-karbonil-amino)-2-oxo-1 -imidazoli dinil]-2-oxo-etil-csoport, amelyekben Z 1,4 dihidro-5-hidroxl-4-oxo-r2-piridinil-csoport vagy a 2-, 3- vagy 4-helyzetekben két szomszédos hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil csoport - és bázisokkal alkotott gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (111) általános képletű vegyületet egy R2 -OH karbonsavval - R2 a fenti - vagy reakdóképes származékával adlezünk, és a kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben bázissal gyógyászatiig elfogadható sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R* helyén -CHa- Z általános képletű csoportot - Z a fenti - tartalmazó (1) általános képletű vegyületek - Rt, R2 és R3 a fenti - és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R* helyén -CH2- -CO-Z általános képletű csoportot - Z a fenti - tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - R2, Ra és R3 a fenti - és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalma-198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
