198502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfinil)-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 CHP2.0P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, az eluáláshoz vizet használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. Így 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. Olvadáspontja 191 196 °C (bomlik). 8. példa [2S-[2a,3/5(Z)]]-2 [[[ 1 {2-Amino4-tiazolil)-2- ■[[1 -[[2-[[(l ,4-diiűdro-5-hidroxi4-oxo-2- -piridinil]-karbonil]-amino]-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propánsav A) (2S/Z/)-[ 1 -(Hidroxi-[2-[(trifenil-metil)-amino)-etoxi]-foszfini))-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-mononátrium-só 4,07 g (10 mmól)(2S/Z/)-[l-{dihidroxi-foszfonil)-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-fenil-metil-észter-anilin-só és 30 ml H* formában levő Amberlit ioncserélő gyanta 40 ml 31%-os aceton/víz elegy - gyei készült keverékét szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Szűrés után a gyantát 20 ml 3091-os aceton/ /víz eleggyel mossuk. A szűrletből az acetont vákuumban eltávolítjuk és a vizes oldatot liofilizáljuk. A viszszamaradó 3,1 g (10 mmól) sárga szilárd disavat 60 ml száraz, desztillált tetrahidrofuránban részlegesen oldjuk és 2,85 g (10 mmól) N-tritil-aziridin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten és argon alatt 18 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 20 ml acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk. A nyersterméket tartalmazó vizes oldatot CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A kívánt terméket 80%-os acetonitril/víz eleggyel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot liofilizáljuk. így 1,84 g rím szerinti vegyületet kapunk. B) (2S/Z/)-[l-[(2-Amino-etoxi)-hidroxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-triflupr-acetát-só 500 mg (0,8 mmól) (2S/Z/)-(l [hidroxi[2-[(trifen- 11 -metil)-amino]-etoxi]-foszfonil]-2-metil 4 -oxo4 -azé - tidinilj-karbaminsav-benzil-észter mononátrium-sót 3,5 ml száraz, desztillált diklór-metánban és 0,8 ml anizolban oldunk argon atmoszférában. Az elegyet jégfürdőn 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben 1,6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A kapott elegyet három órán át 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 6 ml toluol hozzáadása után az illékony komponenseket vákuumban és szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot három alkalommal 10—10 ml hexánnal, majd két alkalommal 10-10 ml vízmentes éterrel eldörzsöljük és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. C) (2S/Z/)-[l-[[2-[[[l ,4-Dihidro4-oxo-(fenil-metoxi)-2-piridinil]-karbonil]-amino]-etoxi]-hidroxi-foszfoníl ] -2 -metil 4 -oxo-3-aze tidinil] -karbaminsa v-benzil - -észter-mononátrium-80 216 mg (0,88 mmól) l,4-dihidro4-oxo-5-(fenil-metoxi)-2-piridinkarbonsav és 119 mg (0,88 mmól) N-hidroxi-benzotriazol 4 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatához 181 mg (0,88 mmól) N,N -diciklohexi) karbodiimidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten és argon alatt 45 percig keverjük. Külön edényben (2S/Z/)-[l-[(2-amino-etoxi)-hidroxi-foszfinil]-2-metil4-oxo-3-azetidínil]-karbaminsav- . -benzil-észter-1,0-trifiuor-acetát-sót és 418 jul (310 mg, 2,4 mmól) diizopropil-etil-amint 3 ml dimetil-formamidban oldunk és az aktív észter dimetil-formamidos oldatához adjuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük A kivát didklohexil karbamidot kiszűrjük és a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A világossárga maradékot 10 ml acetonitril és víz 1:3 térfogatarányú elegyben oldjuk és az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6,8- ra állítjuk. Az oldatot 11 ml Na+ formában levő Dowex ioncserélő gyantával keverjük. A gyantát kiszűrjük, 15 ml 40%-os acetonitril/víz eleggyel mossuk, és a szűrleteket egyesítjük. Az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot liofilizáljuk. A visszamaradó nyers (2S/Z/>[l-[[2-[[[l,4-dihidro4-5-(fenil-metoxi)-2-piridinil]-karbonil]-amino]-etoxí]-hidroxi-foszfoml]-2-rnetil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-mononátrium-sót 6 ml vízben oldjuk és 1 5 ml CHP20P fordított fázisú gyantából készült oszlopon tisztítjuk, eluálószerként acetonitril és víz gradiens elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 350 mg rím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. D) (2S/Z/)-(3-Amino-2-metil4-oxo-l-azetidinU)-foszfonsav-2-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinil]-karbonil]-amino]-etil-észter-p-toluolszulfonsav-só 257 mg (0,424 mmól) (2S/Z/)-[l-[[2-[[[l,4-dihidro4-oxo-5-benziloxi-2-piridinil]-karboníl]-amino]-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4-oxo-3-azetidinil]-karbaminsav-benzil-észter-mononátrium-só és 81 mg (0,424 mmól) p-toluolszulfonsav 3,5 ml száraz dimetil-formamiddal készült oldatát hidrogén atmoszférában 250 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten két órán át keverjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet elkülönítés és tisztítás nélkül használunk fel a kapcsolási reakcióban. E) [2S-[2a.3(J(Z)]]-2-[[[l-(2-Amino4-tiazolil)-l-[[l-[[2-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2-piridinilj-karbonil]-amino]-etoxi]-hidroxi-foszfonil]-2-metil4- -oxo-3-azetidini)]-amino]-2-oxo-etilidén]-imino]-oxi]-2-metil-propionsav-difenil-metil -észter-n átriumsó 0,424 mmól (2S/Z/)-(3-amino-2-metil4-oxo-l-azetidinil)-foszfonsav-2-[[(l ,4-dihidro-5-hidroxi4-oxo-2- -piridinil)-karbonil]-amjno]-etilészter-p-toluolszulfonsav-só dimetil-formamidos oldatához 259 /d (1,48 mmól) diízopropil-stil-amint, majd 354 mg (0,636 mmól) (Z)-2-amino-a-[[2-(difenil-metoxi)-l ,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]imino]4-tiazolil-ecetsav-N-hidroxi-benzotriazolt adunk. Az elegyet egy éjszakán át (20 óra) szobahőmérsékleten és argon alatt keverjük. A dimetil-formamidos keveréket Celiten szűrjük és 10 ml dimetil-formamiddal utánaöblítjük. A szűrletből a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A világossárga maradékot 10 ml 40%-os acetonitril/vlz elegyben oldjuk. Az oldat pH-ja 6,8. A vizes elegyet 15 ml Na+ formában lévő ioncserélő gyantával 30 perdg keverjük. A gyantát kiszűrjük, a szűrletet ace-198.502 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
