198501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogéntartalmú gyűrűs ligandumok fémkomplexei és e komplexeket tartalmazó diagnosztikai készítmények előállítására
1 2 9. Példa 2-hidroxi-me til-1,4,7,10-tetraazadklododekán-4,7,1O-triecetsav-gadolínium komplex oldat előállítása 11,05 g 2-hidroxi-metil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán4,7,10-triecetsav és 5,07 g gadolínium-oxid kétszer desztillált vízben készült szuszpenzióját 80 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül melegítjük. Lehűtés után a pH-t 7,3-ra állítjuk be nátrium-fúdroxid adagolásával. A térfogatot 100 mi re egészítjük ki. A teljes gadolinium meghatározását atom-emissziós spektroszkópiával végezzük (0,28 Ml'1). 10. Példa 2-hidroxi-metil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán-1,4,7,10-tetraecetsav előállítása 50 cm3-es mágneses keverővei ellátott reaktorban 0,7 g 2-hidroxi-metil-l ,4,7,10-tetraazadklododekán-4,7,10-triecetsav és 0,28 g klór-ecetsav 15 cm3 vízzel készített oldatát 70 °C-ra melegítjük. A pH-t 10,5-re állítjuk be kálium-hidroxid oldattal, és ezen az értéken tartjuk 48 órán keresztül 70 °C-on. A reakdó végén a pH-t 5-re állítjuk be, majd az oldatot 1RA 958 gyantán eluáljuk. A ligandumot a gyantán 5%-os ecetsavval történő eluálással kromatografáljuk. Szárazra párlás után a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk (RP 18 oldott szilídum-dioxid). Ilyen módon 0,15 g ligandumot kapunk. Kitermelés: 18%. Vékonyrétegkromatográfia szilídum-dioxidon. Eluálószer: etil-acetát/izopropanol/ /ammónium-hidroxid 12:35:30 arányú elegye. Rf= = 0,25. Tömegspektrum FAB csúcs M + 1 -nél= 435. , 11. Példa 2-(2-hidroxi-etil)-l ,4,7,10-tetraazadklododekán-N,N’,N”,N”’-tetraecetsav előállítása Ezt a ligandumot 3,4-diamino-butánsavból állítjuk elő és 8. és 10. példában a 2-hidroxi-metil-l ,4,7,- 10-tetraazadklododekán-N,N’,N”,N’”-tetraecetsav szintézisére leírt eljárással (S. Kasina és munkatársai, J. Med. Chem. 29.1933,1986.). . 12. Példa 2-metil-l ,4,7,10,13-pentaazadklopentadekán-4,7,10,13-tetraecetsav (12a termék) és 2-metil-l ,4,7,10,13-pentaazadklopentadekán-1,4,7,10,13-pentaecetsav (12b termék) előállítása a) 1,4,7,10,13-pentatozil-2-metil-l ,4,7,10,13-pentaazadklopentadekán előállítása 2 literes, hűtővel, mechanikus keverővei ellátott háromnyakú lombikba 35,7 g (0,093 mól) N,N'-ditozil-l,2-diamino-propánt, 75,7 g cézium-karbonátot (0,23 mól) és 800 ml dimetil-formamidot helyezünk. A reakdóelegyet argon atmoszféra alá helyezzük, majd 75 °C-ra melegítjük. 83 g (0,012 mól) Richmann és Atkins Organic Synthesis 58, 86. oldal szerint szintetizált 1,11-meziloxi-3,6,9-tritozil-3,6,9-triazaundekán 700 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk a reakdóelegyhez4 óra alatt 75 °C-on. A reakdóelegyet további 48 órán keresztül 75 °C- on tartjuk, majd szűrjük, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 700 ml etanolban felvesszük, a szilárd anyagot szűrjük, majd melegen 800 ml toluollal vesszük fel. A szilárd anyagot szobahőmérsékleten szűrjük, majd 60 °C hőmérsékleten szárítjuk. 45,4 g terméket kapunk. Kitermelés: 49%. Analízis: vékonyrétegkromato- ~ gráfia: szilídum-dioxid Merck 60 F254-es típus. Eluálószer: Cl^Clj/aceton 98:2 arányú keveréke. Rf= 0,45. Tömegspektrum: DC1 módszer (NH3). Tö; megcsúcs: 999-nél. b) 2-metil-l ,4,7,10,13-pentaazadklopentadekán előállítása 44 g (0,044 mól) a) lépésben kapott vegyületet 72 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten tartunk 130 ml tömény kénsavban. Ezután lehűtjük, majd a reakdóközeget 0 °C hőmérsékleten 250 ml etil-éter és 250 ml etanol elegyébe öntjük. A szilárd anyagot szűrjük, majd 250 ml vízben oldjuk és aktív szénnel kezeljük. Az oldatot nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, majd CH2 Cl2-vei extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott amint akár amin, akár klór-hidrát formában felhasználhatjuk. 8,4 g anyagot kapunk bázis formájában, vagy 13,2 g-ot 5 HO -lel alkotott klórhidrát formában. Kitermelés: 72,8%. A klórhidrát analízise: Vékonyrétegkromatográfia: alumínium-oxidon Merck F254-es típus. Eluálószer: etanol/izopropil-amin 80:20 arányú keveréke. Előhívószer: jód. Rf= 0,85. NMR spektrum: 1,7 ppm 3H, CH3,3,7 ppm 19H CHa és CH c) 2-metil-l ,4,7,10,13-pentaazadklopentadekán-4.7.10.13- tetraecetsav (12a/ termék) és 2-metil-l ,4,-7.10.13- pentaecetsav (12b/ termék) előállítása 500 ml-es háromnyakú lombikban 25,7 g (0,27 mól) monoklór-ecetsav 50 ml vízzel készített oldatát 5 mólos kálium-hidroxiddal semlegesítjük pH= 5-ös értékig 10 °C alatti hőmérsékleten. Ehhez az oldathoz 10 g b) lépésben kapott vegyületet (10,043 mmól) adunk hozzá 20 ml vízzel készített oldat formájában. A reakdóközeget 55 °C-ra melegítjük, és 50 ml 5 mólos kálium-hidroxidot adunk hozzá pH= = 8,5- 9,5 közötti értéken tartva 48 órán keresztül. Az adagolás befejezése után a fűtést éjszakán át folytatjuk. A reakdóelegyet ekkor lehűtjük és pH= 3 értékig savanyítjuk. Az oldatot ezután 200 ml DOWEX 50 w típusú gyantán eluáljuk. 1 liter 1 mólos, ammónium-hidroxid oldattal történő eluálás után 20 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket 150 ml vízben oldjuk, és 250 ml 1RA 958 típusú gyantán eluáljuk. A gyantát vízzel mossuk, majd 2 liter 0,1 mólos és 2 liter 0,8 mólos ecetsavval eluáljuk. A 0,1 mólos ecetsav koncentrálásával 9 g 12a) terméket kapunk, a 0,8 mólos ecetsav koncentrálásával 2,5 g 12b) nyersterméket kapunk. A Í2a) és 12b) terméket ezután RP18 típusq 198.501 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
