198499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítáásra
I HU 198499 B 2 DMSO-dő-ot alkalmaztunk); vagy 2,2-dimetil-2-szilapentán-5-szulfonsav-nátriumsó standardot alkalmaztunk (ha az oldószer D2O volt). A „szobahőmérséklet” megjelölés 5 ”C és 35 °C közötti hőmérsékletet jelent. 1. példa 7ß-(D-5-karboxi-5-ftälimido-valeramido )-3-( 1 -met il-lH-tetrazol-5- il)tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 5,03 g 7B-(D-5-karboxi-5-ftálimido-valeramido)-3- (hidroxi-metil)- 3-cefem-4-karbonsavhoz sorrendben előbb 100 ml olyan oldószerelegyet adunk, amely tetrahidrofuránt és diklór-metánt 1:2 térf./térf. arányban tartalmaz, majd 1,74 g 5-merkapto-l- metil-lH- tetrazolt és a 2,3 ml trimetil-foszfitot teszünk az oldathoz. A reakciót 3,5 órán át keverés közben 18-22 °C hőmérsékleten játszatjuk le, utána a reakcióelegyhez 30 ml 1 n sósavoldatot adunk, 30 percig keverjük, majd vákuumban körülbelül 30 ml térfogatra töményítjük. A maradékhoz előbb 30 ml diklór- metánt adunk, majd 1 n nátronlúgot adunk hozzá 5,6 pH érték eléréséig, s utána a szerves réteget elkülönítjük. A vizes fázishoz 30 ml olyan oldószerelegyet adunk, amely tetrahidrofuránt és diklór-metánt 1:1 térf./térf. arányban tartalmaz, a pH értékét 2 n sósavval 2,0-ra állítjuk, s utána a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 30 ml azonos oldószereleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium- szulfáton szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 300 ml éterbe öntjük, a csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. így 5,86 g (97,4 %) hozammal, fehér por alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. IR (KBr): 1350, 2950, 1733, 1713, 1530 cm'1. 'H-NMR (DMSO-dő): 51,20-2,40 (6H, m, -(CH2)3- ), 3,60 (2H, sz, 2- CH2), 3,94 (3H, s, -CH3), 4,27 (2H, sz, 3-CH2), 4,27 (1H, t, J= 8Hz, >CH-), 5,00 (1H, d, J= 5Hz, Q-H), 5,61 (1H, dd, J= 8x5Hz, C7-H), 7,89 (4H, s, C6H4<), 8,76 (lHm, dm, J= 8Hz, -CONH-)ppm. 2. példa 7fi-(D-5-karboxi-5-ftálimido-valeramido)-3-(2-met il-1,3,4- tiadizaol-5-il)tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 2,52 g 7B-(D-5-karboxi-5-ftálimido-valeramido)-3- (hidroxi-metil)- 3-cefem-4-karbonsavhoz sorrendben előbb 20 ml diklór-metánt, majd 0,99 g 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazolt és utána 1,7 ml trietil-foszfitot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 10 ml 1 n sósavat adunk hozzá, és további 30 percig 20-25 *C-on keverjük, a pH-értéket 1 n nátronlúggal 6,0-ra állítjuk, és a két réteget különválasztjuk. A vizes fázishoz 20 ml tetrahidrofuránt és 20 ml diklór-metánt adunk, a pH-t 2 n sósavval 2,0-ra állíjuk, és a két réteget elkülönítjük. A vizes fázist 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml diklór-metán elegyével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban betöményítjük, és a maradékhoz 150 ml étert adunk. A porszerű csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk, így 2,87 g (92,9 %) hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, amely fehér, porszerű termék. IR (KBr): 3330, 2920, 1775, 1715, 1530 cm'1. 1 H-NMR (DMSO-dő): 51,30-2,40 (6H, m, - (CH2)3-), 2,71 (3H, s, - CH3), 3,62 (2H, ABq, J= 18Hz, 2-CH2), 4,37 (2H, ABq, J= 14Hz, 3- CH2), 4,76 (IH, t, J= 7Hz,>CH-), 5,07 (1H, d, J= 5Hz, Cö-H), 5,65 (1H, dd, J= 8x5Hz, C7-H), 7,92 (4H, s, C6H4<), 8,81 (1H, d, J= 8Hz, CONH) ppm. 3. példa 7ß-(D-5-karboxi-5-ftdlimido-vaIeramido)-3-(l-met il-lH-tetrazol-5- il)tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 580 mg 7B-(D-5-karboxi-5-ftálimido-valeramido)-3-(hidroxi-metil)- 3-cefem-4-karbonsav-dikálimsóhoz előbb 4,0 ml jégecetet, utána 151 mg 5-merkapto-1-metil-lH-tetrazolt, majd 0,50 ml trietil- foszfitot adunk. A reakcióelegyet 25 2 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, utána 50 ml étert adunk hozzá, és a porszerű csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban szántjuk. így 0,78 g fehér port kapunk, amelyet 8 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenzió pH-ertékét 4 n sósavval 2,0-ra állítjuk, az így kapott csapadékot^ szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 550 mg (91,4 %) hozammal fehér, porszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek IR és 'H-NMR színképe azonos az 1. példa szerint előállított termék megfelelő színképével. 4. példa 7ß-(D-5-karboxi-5-ftälimido-valeramido)-3-(l-met il-lH-tetrazol-5- il)tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 2,0 ml formamid és 1,0 ml acetonitril elegyében 232 mg 5- merkapto-l-metil-lH-tetrazolt oldunk, hozzáadunk 580 mg 7ß-(D-5- karboxi-5-ftálimido-valeramido)-3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4- karbonsav-dikáliumsót, majd 0,50 ml trietil-foszfitot. A reakcióelegy körülbelül 1 perc alatt 30 °C-ra melegszik. A reakciót keverés közben 80 3 ”C hőmérsékleten 9 perc alatt hajtjuk végre, majd a reakcióelegyet jégvízfiirdőben lehűtjük, és 3 ml 1 n sósavat adunk hozzá. 30 perces keverés után a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékhoz 20 ml vizet, 10 ml tetrahidrofuránt és 10 ml diklór-metánt adunk, az elegyet alaposan összerázzuk, majd állni hagyjuk, és a szerves réteget elkülönítjük. A vizes fázist 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml diklór-metán elegyével extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 10 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 50 ml étert adunk, a csapadékot szűrjük, és vákuumban megszárítjuk. így 504 mg (83,8 %) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por alakjában. E termék IR és 1H-NMR színképe azonos az 1. példa szerint előállított termék megfelelő színképével. 5. példa 7ß-(D-5-benzamido-5-karboxi-valeramido)-3-(l-m etil-lH-tetrazol-5- il)tio-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítása 0,522 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol 2,0 ml formamiddal és 8,0 ml acetonitrillel készült oldatához előbb 1,43 g 7ß-(D-5- benzamido-5-karboxi-valeramido)-3-(hidroxi-metil)-3-cefem-4- karbonsavat, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
