198498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 198498 B

2

készült oldatánál mossuk, majd a szerves fázist elkülönítjük és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. így 400 mg (5R,6S)-6-[(lR)-tercbutil-dimetil-szililoxi-etil]-2- {4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)-benz oil-oxi-metil} -penem-3-karbonsav-allil-észtert nyerünk közel kvantitatív hozammal.

IR (CHCI3) Vmax 1790, 1720 cm*1;

NMR (60 MHz, CDCI3) 5 ppm: 0,1 (6H, s), 0,9 (9H, s), 1,12 (9H, s), 1,20 (3H, d, J = 6 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 2 és 4,5 Hz), 4,2 (1H, m), 4,6-4,8 (4H, m), 5,1-5,6 (2H, m), 5,55 (2H, ABq), 5,65 1H, d, J = 2 Hz), 5,9 (1H, m), 7,3-8,2 (14H, m).

B lépés

(14. reakcióvázlat)

400 mg, az A lépés szerint előállított termék 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 0,1 ml ecetsavat és 255 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfíás eljárással tisztítjuk így 250 mg (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-2-[4-(hidroxi-metil)-benzoil-oxi -metil]-penem-3-karbonsav-allil-észtert nyerünk halványsárga olaj formájában.

IR (CHCI3) Vmax 1790, 1720 cm'1;

NMR (60 Mhz, CDCI3) 5 ppm: 0,05 (6H, s), 0,9 (9H,s), 1,2 (3H, d, J = 6 Hz)m, 2,35 (1H, széles s), 3,65 (1H, dd, J = 2 és 5 Hz), 4,2 (1H, m), 4,65 (4H, m), 5,1-5,5 (2H, m), 5,45 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,55 (1H, d, J = 2 Hz), 5,9 (1H, m), 7,2-8,1 (4H, m).

C lépés

(15. reakcióvázlat)

250 mg (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-2-[4-(hidroxi-metil)-benzoil-oxi-metil]-pen em-3-karbonsav-allil-észter 10 ml száraz, etanolmentes diklór-metánban készült oldatához -40 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 0,25 ml piridint majd 0,125 ml trifluór-metánszulfonsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozzuk feL egymást követően deszililezzük és dezallilezzük. így 60 mg cím szerinti terméket nyerünk.

UV (H2O) Xmax 236 és 307 nm;

IR (KBr) Vmax 1765, 1720, 1600 cm'1;

NMR (200 MHz, D20) 5 ppm: 1,27 (3H, d, J =

6,3 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 1,5 és 5,9 Hz), 4,21 (1H, m), 5,07 és 5,74 (2H, mind d, J = 14,8), 5,51 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,92 (2H, s), 7,50 és 7,94 (4H, mind d, J = 8,4 Hz), 8,14 (1H, dd. J 6,5 és 7,7 Hz), 8,63 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,99 (1H, d, J = 6,5 Hz).

9. Példa

(5R,6S)-6-[(lR)-hidroxi-etil]-2[N-{4-[(l-piridinio) -metil]-fenil}-karbamoil-oxi-metil]-penem-3-karboxil át (7. vegyidet) előállítása

A lépés

(16. reakcióvázlat)

2 g 4-(terc-butil-difenil-szilil-oxi)-metil-benzoesav 25 ml száraz diklór-metánban készült oldatához 1,1 ml tionil-kloridot és 3 csepp száraz DMF-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az illékony részt vákuumban eltávolítjuk.

A kapott nyers sav-kloridot 25 ml acetonban vesszük fel, és 0°C hőmérsékleten keverés közben 4 ml vízben oldott 0,97 g nátrium-azidot adunk hozzá. Néhány perc múlva az aceton nagy részét vákuumban eltávolítjuk, és a reakcióelegyet benzollal extraháljuk. A szerves extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd kis térfogatra pároljuk be. A visszamaradó tömény 4 (terc-butil-difenil-szilil-oxi)-metil-benzoil-azid-olda tot a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.

IR (film) 2155, 1705 cm*1.

B. lépés

(17. reakcióvázlat)

Az A lépésben kapott acil-azid benzolos oldatát 4 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így nyers 4-(tercb Jtil-difenil-szilil-oxi-metil)-fenil-izocianátot nyerünk.

IR (film) Vmax 2190 cm"1.

C lépés

(18. reakcióvázlat)

2 g, a C lépésben kapott nyers 4-(terc-butil-difen:l-szilil-oxi-metil)-fenil-izocianát 80 ml etanolmentes kloroformban készült oldatához 2 g (5R,6S)-6-[(lR)terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-2-(hidroxi-metil)- pencm-3-karbonsav-allil-észtert, majd 0,06 g 4-dimetilamino-piridint adunk. Az oldatot visszafolyás mellett 2 órán át forraljuk, majd híg hidrogén-kloriddal és vízzel mossuk. Az oldószer eltávolítása után a visszamaradó anyagot kromatografáljuk, így 1,9 g (5R,6S)-6-[(lR)- terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil]-2- (N-[4- (terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil)-fenil]- karbamoil-oxi-metil} -penem-3-karbonsav-allil-észtert nyerünk.

D lépés

(19. reakcióvázlat)

1,6 g, a C lépés szerint előállított bisz-szililezett terméket 50 ml THF-ban oldunk, és az oldatot 0,95 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidráttal és 0,35 ml ecetsavval keverjük, míg vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (szilicium-dioxin, etil-acetát -ciklohexán 12 arányú elegyét alkalmazva futtatószerként) a kiindulási anyag szinte teljes elfogyását észleljük. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítva 0,6 g (5R,6S)-6-[(lR)- terc-butil-dimetil-szilil-oxietil]-2-{N-[4- (hidroxi-metil)-fenil]-karbamoil-oxi-meti }-penem-3-karbonsav- allil-észtert nyerünk.

E lépés

(20. reakcióvázlat)

0,1 g (5R,6S)-6-[(lR)-terc-butil-dimetil-szilil-oxietil]-2-{N-[4- (hidroxi-metil)-fenil]-karbamoil-oxi-meti')-penem-3-karbonsav- allil-észter 10 ml száraz diklór-metánban készült oldatához -40‘C hőmérsékleten aigongáz atmoszférában hozzáadunk 0,1 ml piridint, majd 0,05 ml triflinsavanhidridet. Néhány perces re agái tatás után az elegyet hígított hidrogén-kloriddal, m ajd sóoldattal mossuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot éterrel eldórzsöljük, a kapott 70 mg piridiniumsó köztiterméket összegyűjtjük, és 5 ml THF-ban és 0,06 ml ecetsavban oldjuk, majd 30 órán át keverjük 95 mg tetrabutilammónium-fluoridot-trihidráttal. Az oldószer eltávolítása után kapott nyersterméket szilicium-dioxid oszlopra visszük, az oszlopról az anyagot először diklórmetán - acetonitril eleggyel, majd tiszta acetonitrillel, végül acetonitril -víz eleggyel eluáljuk. A de-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8