198498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198498 B 2 A vegyület száma-X-Q-a fenilgyúrún lévő helyettesítő helyzete 13.-O(45) képletú csoport para 14.-0-(46) képletú csoport para 15.-0-(61) képletú csoport para 16.-0-(74) képletú csoport para 17.-0-(82) képletú csoport para Az (I) általános képletú vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk el<5, hogy a) egy (II) általános képletú vegyületen gyúrúzárást hajtunk végre — a képletben R1, R , X és Q jelentése az előzőekben megadott, R8 jelentése 1-4 szériatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport vagy fenilcsoport; vagy b) egy (ID) általános képletű vegyületet vagy annak védett származékát - a képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott, L jelentése hidro- 20 xilcsoport vagy klóratom - egy (TV) általános képletú vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk - a képletben R3, R4 és Q jelentése az előzőekben megadott. A jelentése HO-, HS-, HO^- HO^-, Cl-g-, CL-^-O-vagy 0=C=N-csoport; vagy c) egy (V) általános képletú vegyületet - ahol az R1, R2 és X jelentése az előzőekben megadott HQ általános képletú vegyülettel reagáltatunk - Hal je- 30 lentése halogénatom, Q jelentése a tárgyi körben megadott - és adott esetben az a), b) vagy c) eljárással kapott (I) általános képletú vegyületekről a védőcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben i) az olyan (I) általános képletú vegyületek, ame- 35 lyekben X jelentése kénatom, átalakíthatók olyan (I) általános képletú vegyületekké, amelyekben X jelentése szulfonilcsoport, a szulfoidot szerves vagy szervetlen oxidálószerrel, például m-klór-peroxi-benzoesavval, perecetsavval, perftálsavval, nátrium-perjodáttal, ozmium-tetraoxiddal vagy hidrogén-peroxiddal reagál tatva alakítjuk szulfoxiddá, és/vagy ii) a kapott Q helyettesítőként szabad vagy aktivált hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet izocianáttal, előnyösen triklór-acetil-izocianáttal vagy klór-szulfo- 45 nil-izocianáttal reagáltatjuk, majd a triklór-acetil vagy klór-szulfonil-csoportokat eltávolítjuk vagy iii) a kapott, Q helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet vagy ennek a hidroxilcsoporton kilépőcsoporttá, előnyösen toziláttá vagy meziláttá aktivált formáját merkapto-metil-tetrezollal vagy annak bázisai alkotott sójával reagáltatjuk vagy iv) a kapott, Q helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet piridinnel reagáltatjuk vagy a hidroxilcsoport helyén formilcsoportot tartalmazó ve- 55 gyületet redukáljuk, majd piridinnel reagáltatjuk, és v) egy kapott (I) általános képletú vegyületet sójává alakítunk. A (II) általános képletú vegyületen a gyúrúzárást, amellyel az (I) általános képletú vegyületet vagy védett származékát nyerjük, melegítés mellet közömbös oldószerben, például toluolban vagy xilolban, előnyösen nitrogén vagy argongáz atmoszférában, +40'C és +140'C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Egy (ül) általános képletú vegyület és egy (IV) általános képletú vegyület reagáltatása (I) általános képletú vegyületté önmagában ismert eljárással hajtható végre, azaz olyan körülmények között, amelyek ismerten alkalmasak egy allil-alkoholnak vagy egy 15 aktivált származékának vagy egy allil-kloridnak a) allil-fenil-éterré vagy b) allil-benzoáttá vagy c) O- allil-N-fenil-karbamáttá vagy d) allil-fenil-karbonaáttá vagy e) allil-fenil-szulfoxiddá vagy f) allil-fenil-szulfonná vagy g) allil-fenil-szulfiddá való alakítására annak megfelelően, hogy az (I) általános képletú vegyület X helyettesítője a) oxigénatom vagy b) cxi-karbonil-csoport vagy c)oxi-karbonil-amino-csoport vagy d) oxi-karbonil-csoport vagy e) szulfinilc söpört vagy f) szulfonilcsoport vagy g) kénatom-e. A következőkben részletesen ismertetjük azt az általános eljárást, amely alkalmas Q helyettesítőként hidroxilcsoportot vagy védett származékát tartalmazó (I) általános képletú vegyületnek olyan (I) általános képletú vegyületekké való átalakítására, amelyekben Q jelentése az előzőekben megadott, kivéve a hidroxilcsoport jelentést: 1) az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben Q jelentése alkanoil-csoport, előállíthatják a megfelelő acil-kloriddal vagy anhidriddel, előnyösen bázis jelenlétében, vagy a megfelelő karbonsavval Mitsunobu reakció körülmények között, azaz foszfin, például trifenil-foszfin jelenlétében, és azodikarboxilláttal, például dietil-azodikarboxiláttal való reagáltatással (lásd a Synthesis 1981, 1 szak-40 irodalmi helyen); 2) (az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben Q jelentése karbamoil-oxi-csoport, előállíthatjuk egy izocianáttal, például triklór-acetil-izocianáttal vagy klór-szulfonil-izocianáttal való reagáltatással, majd a triklór -acetil vagy klór-szulfonilc söpörtök ismert módon való eltávolításával; 3) az olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyekben Q jelentése 1-(1—4 szénatomos alkil)-tetrazol-5-il-tio-csoport, a Q csoportnak meg-50 felelő heterogyúrús tiocsoporttal vagy annak szerves ''agy szervetlen bázissal alkotott sójával végezünk reagáltatást, a reagáltatást vagy Mitsunobu reakció körülmények között végezzük, vagy először a kiindulási (I) általános képletú vegyület hidroxilcsoportját aktiváljuk kilépőcsoporttá, például meziláttá vagy tor.iláttá; 4) az olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyekben Q jelentése kvatemer ammónium-csoport, előállíthatók az olyan (I) általános képletú vegyüle-60 tekből, amelyekben Q jelentése hidroxilcsoport, a hidroxilcsoportnak kilépőcsoporttá, előnyösen triflátcsoporttá való alakításával, amelyet in situ kicserélünk azzal az aminnal amelyhez a kívánt Q csoport tartozik. Az előzőekben az 1) -4) pontok alatt felsorolt 65 reakciók szakember számára ismertek benzil-haloge-3
