198496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új makrolid vegyületek előállítására
1 HU 198496 B 2 R5 jelentésére előnyös példaként említhetjük a következőket: hidrogénatom; 1-17 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metil-.etil-, izopropil-, tercbutil-, pentil-, heptil- vagy pentadecilcsoport; 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexil-, l-metil- ciklopropil-, 1- metil-ciklohexilesöpört; adamantilcsoport; 1-6 szénatomot tartahnatzó halogénezett alkilcsoport, például trifluor-metil-, jód-metil-, klór-metil-, bróm-inetil-, triklór- melil-, tribróm-metil-, 2-klór-etil-, fluor-metil-, 2- fluor-etil- , 2-bróm-etil-, 1,1-diklór-etil-, 1,1-dimetil-2-klór-etil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2,-tribróin-etilvagy 2,2,2-trifluor- etilcsoport; az alkil- és alkoxirészben egyaránt 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxialkilcsoport, például metoxi-metil-, etoxi- metil-, metoxi-etil- vagy 2-metoxi-etilcsoport; az alkilrészben 1- 6 szénatomot tartalmazó és adott esetben gyűrűjén halogénatommal helyettesített fenil-oxi-alkilcsoport, például fenoxi-metil- vagy 4-fluor-fenoxi-metílcsoport; acetoxi-metil- vagy pivaloil-oxi-metilcsoport; halogén-alkenil-szubsztituált cikloalkilcsoport, például 2- (2,2-diklór-vinil)-3,3-diinetil- ciklopropilcsoport; 7— 9 szénatomot tailalmazó fenil-alkilcsopoit, például benzil-, fenetil-, alfa-metil-benzil- vagy alfa,alfa- dimetil-benzilcsoport; fenilcsoport; halogén-fenilcsoport, például 2-, 3- vagy 4-bróm-fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-íluor- fenilcsoport, 2,4-diklór-fenilcsoport, 2,5- diklór-6-metoxi- fenilcsoport, 2,3,4,5,6-pentafluor-fenilcsoport vagy 2,6-difluor- fenilcsoport; az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- fenilcsoport, például metoxi-fenilcsoport; nitrofenilcsoport, például 4-nitro-fenilcsoport; az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-fenilcsoport, például 2-, 3-, vagy 4- tolilcsopoit vagy 4-(terc-butil)-fenilcsoport; halogén-alkil szubsztituáít fenilcsoport, amely a halogén- alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmaz, például 2-, 3- vagy 4- (trifluor-metil)-fenil- vagy 2,5-di(trifluor-metil)-fenil- csoport; hidroxi-szubsztituált fenilcsoport; 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoporttal szubsztituáít fenilcsoport, például 1- acetoxi-fenilcsoport; és 2-oxetanil-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienilvagy 2- vagy 4-piridilcsoport. R5 jelentése még előnyösebben 4-7 szénatomot tartalmazó, alfa-elágazó alkil- vagy halogén-alkilcsoport; vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő helyettesítővel, éspedig trifluor-metil- és metilcsoporttal vagy halogénatommal, közelebbről fluor- vagy klóratommal van helyettesítve. A leginkább előnyösen R5 jelentése 2,6-difluor-fenil- vagy 2-(trifluor-metil)-fenilcsoport. Szakember számára érthető az (I) általános képletből, hogy a találmány szerinti vegyületek különböző izomerek formájában fordulhatnak elő. így például a makrolid gyűrű 13-helyzetű helyettesítője alfa- vagy béta-konfigurációjú lehet. A 13-helyzetben béta-konfigurációjú vegyületek az előnyösek, azonban a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mindkét sztereoizomer-sorozatot, illetve ezek elegyét. Hasonló módon az 5-helyzetben oximesoportot tartalmazó vegyületek, azaz az Y helyén =N-OR3 általános képlelű csoportot tartalmazó vegyületek szín- és anti-izomerek formájában lehetnek, és így az egyes szín- és antiizomereket, illetve ezek elegyeit mind-mind a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az Y helyén =N-OR3 általános képletű csoportot és R2 helyén R5-(0)n- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a megfelelő (III) általános képletű 13-szubsztituált 5-oxo-milbemicin-származékokból az 1. reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal. Az 1. reakcióvázlatban R1, R3, R5, X és n jelentése a korábbiakban megadott. Az 1. reakcióvázlat szerinti A. lépésnél a (la) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (III) általános képletű vegyületet hidroxilaminnal vagy az utóbbi valamelyik sójával, például egy ásványi savval, így például hidrogén-kloriddal, salétromsavval vagy kénsavval alkotott sójával reagáltatunk az 5-helyzetbe oximesoport bevitele céljából. A reagáltatást rendszerint egy közömbös oldószerben, például egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban; egy éterben, így például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; egy alifás karbonsavban, így például ecetsavban; vízben; vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet előnyösen 10 - 80 ”C, illetve a reakció általában 1-24 órán belül teljes. A B. lépésnél a (Ib) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (III) általános képletű vegyületet valamely NH2OR3 általános képletű oximvegyülettel - a képletben R3 jelentése a korábban megadott - vagy ennek valamelyik sójával (például a fenti A. lépésnél ismertetett sók valamelyikével) reagáltatunk az 5-helyzetbe oximesoport bevitele céljából. Az ennél a reakciónál alkalmazott reakciókörülmények hasonlóak a fenti A. lépésnél ismertetettekkel. A C. lépésnél a (Ib) általános képletű vegyületek előállítása céljából valamely (la) vegyület oximesoportját észterezzük. A reagáltatás során úgy járunk e’, hogy valamely, R3 helyén dihidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet egy megfelelő savhalogeniddel reagáltatunk, rendszerint egy közömbös oldószerben, előnyösen egy bázis jelenlétében. Ezt a módszert a találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módjának tekintjük. A reagáltatáshoz használt bázis minősége vonatkozásában nincs lényeges megkötés, feltéve, hogy megfelelő savmegkötő képességgel rendelkezik. E célra előnyösen szerves aminokat, például trietilamint, N,N-dimetil-anilint, piridint, 4-(dimetil-amino)piridint, l,4-diaza-biciklo(2.2.2)oktánt, 5-diaza-biciklo(4.3.0)non-5-ént, vagy l,8-diaza-biciklo(5.4.0)undec-7-ént használunk. A reagáltatáshoz használt közömbös oldószer minősége vonatkozásában nincs lényeges megkötés, feltéve, hogy a reagáltatást nem befolyásolja károsan, így tehát e célra használunk szénhidrogéneket, például hexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; vagy halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot. Az R3 helyén N-szubsztituált karbaminsavból leszármaztatható maradékot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő izocianáttal reagáltatunk egy közömbös oldószerben, bázis jelenlétében. Az e célrt alkalmazott bázis és közömbös oldószer azonos lehet a korábban említett lépésnél felsorol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
