198496. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új makrolid vegyületek előállítására
1 HU 198496 B 2 A találmány tárgya eljárás olyan új makrolid vegyületek előállítására, amelyek makrolidok bizonyos ismert osztályaival, beleértve a milbemicineket és az avermektineket, kémiailag rokonok. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények értékes akaricid, inszekticid és féregirtó hatásúak. 16-tagú makrolid gyűrűt mint alapszerkezetet tartalmazó ismert vegyületek közül számos olyan osztály ismeretes, amelybe tartozó vegyületeket különböző mikroorganizmusok fermentálásával vagy ilyen természetes fermentációs termékek kémiai átalakítása útján félszintetikusan állítanál elő, és amelyek akaricid, inszekticid, féregirtó és antiparazita hatásúak. A milbemicineket és az avermektineket az ilyen ismert vegyületek két különböző csoportjának tekinthetjük, azonban számos másfajta ismert vegyület is van, amelyeket különböző nevekkel vagy kódszámokkal azonosítanak. Az ezeknek a kükönböző makrolid vegyületeknek a nevét általában azoknak a mikroorganizmusoknak a nevéből vagy kódszámából veszik, amelyek ezeknek a csoportoknak a természetben előforduló tagjait képesek előállítani, és ezeket a neveket rendszerint úgy használják, hogy az azonos osztályba tartozó összes, kémiailag rokon vegyületek kiterjedjenek. Ennek eredményeképpen nincsen olyan standardizált szisztematikus nomenklatúra, amely ezekre a vegyületekre általánosságban vonatkozna. Mindenféle félreértés megelőzése céljából a következőkben olyan standardizált nomenklatúra-rendszert fogunk használni, amely a szerves vegyületek származékainak megnevezésére szolgáló általános szabályokat követi és amely arra a hipotetikus alapvegyületre van alapítva, melyet milbemicin-ként definiálunk és a (A) általános képlettel jellemzünk. Mindenféle kétségek megelőzése céljából a (A) képlet a makrolid gyűrű-rendszer azon helyzeteiben számozással van ellátva, amely helyzetek a legfontosabbak a következőkben ismertetendő találmány szerinti vegyületek szempontjából. A természetes úton előállítható milbemicinek olyan makrolid vegyületek, amelyek antelmintikus (féregirtó), akaricid és inszekticid hatásukról ismeretesek. A milbemicin D a 4 346 171 számú amciikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes, amelyben "B-41D" vegyületként említik. Az A3 és A4 kódszámú milbemicinek a 3 950 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. Ezek a vegyületek is leírhatók a fenti (A) képlettel, amelynek a 25-helyzete ezeknek a vegyületeknek az esetében metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal helyettesített, annak megfelelően, hogy a milbemicin A3, milbemicin A4 vagy milbemicin D vegyületről van szó. A 25-helyzetben szek-butilcsoporttal helyettesített milbemicin- analógot a 4 173 571 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A későbbiekben az eredeti milbemicinek különböző származékait állították elő és vizsgálták ezeknek a származékoknak a hatását. így például az 57-139079, 57-139080, 59-33288 és 59-36681 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekbők (Kokai), illetve a 4 530 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból epoxi- milbemicinek váltak ismertté. Az 5-helyzetben észterezett milbemicineket ismertetnek a 4 201 871, 4 206 205, 4 173 571, 4 71 314, 4 203 976. 4 289 760, 4 457 920, 4 579 864 és 4 547 491 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 8184, 102 721, 115 930, 80 539 és 184 989 számú publikált európai szabadalmi bejelentésekben, valamint az 5-120589 és 59- 6894 s*,ámú publikált japán szabadalmi bejelentésekben. A 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból 13- hidroxi-5-oxo-milbemicin-származékok váltak ismertté. A 4 547 520 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 203 832 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben milbemicin- 5-oxim-származékokat ismertetnek. A jelen találmány szempontjából különösen fontosak a 13- helyzetben észterezett milbemicin-származékok. Ilyen vegyületeket ismertetnek a 4 093 629 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 186 403 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben, továbbá a 2 168 345 számú publikált angol szabadalmi bejelentésben is. Az utóbbi olyan milbemicin- származékokat ismertet, amelyeknél a 13-helyzetben lévő karboxilcsoport vagy észterezett karboxilcsoport mellett az 5- helyzetben hidroxilcsoport vagy észterezett hidroxilcsoport van. Miként a milbemicinek, az avermektinek is ugyanebből a 16-tagú gyűrűt tartalmazó makrolid vegyü- 1 étből származtathatók le. Avennektineket ismertetnek például a J. Antimicrob. Agents Chemother., 15(3), 361 - 367 (1979) szakirodalmi helyen. Ezek a vegyületek a fenti (A) képlettel jellemezhetők, azonban a 22- és 23-helyzetekben szén-szén kettőskötés van és a 13-helyzetben 4’- (alfa-L-oleandrozil)-alfa-L-oleandrozil-oxi-csoport helyezkedik el. A 25-helyzet izopropilcsoporttal vagy szek-butil-csoporttal lehet helyettesítve, ennek megfelelően az adott vegyületeket avermektin Bib és avermektin B|a névvel illetjük. A 22,23- dihidro-avermektin Bta és Bib a 22- és 23- helyzetek közötti kettőskötés redukálásával állíthatók elő, illetve a 4 199 569 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kerültek ismertetésié. Az avermektinek aglükon-származékai (amelyek inilbemicin-analógok) a szakirodalomban néha nint C-076 vegyületek kerülnek említésre, és ezeknek a vegyületeknek különböző származékaik ismeretesek, így például a 4 201 861 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan származékokat ismertetnek, amelyek a 13-helyzetben rövidszénláncú alkanoilcsoporttal vannak helyettesítve. A 170 006 számú publikált európai szabadalmi bejelentésben fermentáció útján előállított bioaktiv vegyületek olyan családját ismertetik, amelyeket kollektiven az LL-F28249 kódszámmal azonosítanak. Ezek közül néhány vegyületnek olyan 16-tagú mak- 1 olid szerkezete van, amely megfelel a fenti (A) képletnek, a 23-helyzetben hidroxilcsoporttal és a 25-helyzetben 1-metil-1- propenil-, 1-metil-1-butenilvagy 1,3-dimetil-l-butenil- csoporttal helyettesítve. Ezeknél a vegyületeknél az 5-helyzetű hidroxilcsoport metoxicsoporttal lehet helyettesítve. A 2 176 182 számú publikált angol szabadalmi bejelentésből a makrolid antibiotikumoknak egy másik olyan csoportja ismeretes, amely megfelel a fenti (A) képletnek, az 5-helyzetben gdott esetben helyettesített hidroxilcsoportot, a 23-helyzetben adott esetben he-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
