198495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxa-biciklo-heptil-szubsztituált éterek hidroximsav származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 HU 198495 B 2 jegfürdő) és keverés mellett nitrogénatmoszférában hozzácsepegtettünk 197 pl (1,25 mmól) dietil-azodikarboxilátot (DEAD) 5 perc alatt. A reakcióelegyet 0 "C-on tartottuk 30 percig, és szobahőmérsékleten kevertük további 4 órán át. Megfelelő mennyiségű reakcióelegyből vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel kimutattuk, hogy 50-60% elreagálatlan 1. példa N. pontja szerint készített vegyületet tartalmazott, ezért rendrwe 328 mg trifenil-foszfint, 0,13 ml ciklohexanolt és 0,2 ml DEAD-t adtunk hozzá, majd egy éjszakán át kevertük, eközben az 1. példa N. pontja szerint készített vegyület eltűnt (vékonyrétegkromatográfiás elemzés). Az oldószert ezután nitrogénáramban elpárologtattuk. A maradékot 1:4 arányú etil-éter /hexán eleggyel öblítettük. A szűrletet vákuumban koncentráltuk, és szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 120 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-éter/ hexán elegyet használtunk így 470 mg (81,3%) olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. B. {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-7-{3-[Hexi-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo [2.2.1]liept-2-il}-N-hidroxi-2,2-dimetil- 5-hepténimidsav-ciklohexilészter 5 ml tetrahidrofuránban oldott 470 mg (0,813 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett hozzáadtunk 1,8 ml térfogatú, tetrahidrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot nitrogénatmoszférában. Az elegyet 18 óra múlva 25 ml vízzel hígítottuk, és 4x30 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-kloridoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként 15:85 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 300 mg (79,6 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. [cc]15 * * * * * * * * * 25d= -19,3’ (c= O, 82, kloroform),a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetükkel. 15. példa {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]} -7-{3-[(HexiI-oxi)-metil]- 7-oxa-biciklo [2.2,1 ]hept-2-il}-N-hidroxi-2,2-dimetil- 5-hepténimidsav-4-metoxi-benzilészter A. {lR-[la,2$(5Z)3$,4a.]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-il}-N-{[dimetil-(l,l-dimetil-etil)-szilil-oxi)}-2,2-dhnetil-5-hepténimidsav -4- metoxi-benzilészter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyület, 328 mg (1,25 mmól) trifenil-foszfin és 156 pl (1,25 mmól) 4-metoxi-benzil-alkohol elegy éhez keverés és hűtés (0 "C, jégfürdő) mellett nitrogénatmoszférában hozzácsepegtettünk 197 pl (1,05 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot (DEAD) 5 perc alatt. A reakcióelegyet kb. 0 ’C-on tartottuk 30 percig, és további 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert nitrogénárammal elpárologtattuk. A maradékot 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán eleggyel átöblítettük, és leszűrtük. A szürletett vákuumban koncentráltuk, és szilikagél oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 120 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 455 mg (73,8 %) tömegű, homogén (vékonyréteg kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C'3-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. B. {lR-[la,2$(5Z)3$,4ct]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metil]-7-oxa-biciklo [2.2 .l]hept-2-il) -N -hidroxi-2,2-di-metil-5-heptémmidsav-4-me:oxi-benzilészter 8 ml tetrahidrofuránban oldott 455 mg (0,74 mmól) A. pont szerint készített vegyülethez keverés mellett, nitrogénatmoszférában hozzáadtunk 1,6 ml térfogatú, tetrahidrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot. Az elegyet 18 óra múlva 25 ml vízzel hígítottuk, és 4x40 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker, 60- 200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként 1:4 térfogatarányú etil-éter/ hexán elegyet használtunk, így 295 mg (79,6 %) homogén (vékonyréteg-kromatográfiás elemzés), olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk. [<x]25d= -18,6’(c= 1,0 kloroform), a vegyület tömegspektrometriás, IR, H'-NMR és C'3~ NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. 16. példa {lR-[la,2$(5Z),3$,4a]}-7-{3- [(Hexil-oxi)-metilJ- 7-oxa-biciklo [2.2.1]hept-2-Ú} -N-hidroxi-2,2-dimetil- 5-hepténimidsav-2-fluor-benzilészter A. {lR-[Ia,2$(5Z)J$,4a.]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-metd]-7-oxa-biciklo [2.2.1 ]hept-2-il}-N-[[dimetil-(l,1 -dimetil)-szilil]-oxi}-2,2-dimetil-5-hepténimidsav-2-fluor -benzilészter 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 496 mg (1,0 mmól) 1. példa N. pontja szerint készített vegyület, 328 mg (1,25 mmól) trietil-foszfin és 134 pl 2-fluor-benzil-aklohol elegyéhez hűtés (0 °C, jégfürdő) és keverés mellett nitrogénatmoszférában hozzácsepegtettünk 197 pl (1,25 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot (DEAD) 5 perc alatt. A reakcióelegyet 0 °C-on tartottuk 30 percig, majd további 4 órán át kevertük. Az oldószert ezután nitrogénáramban elpárologtattuk. A kapott maradékot 1:4 térfogatarányú etil-éter/hexán eleggyel átöblítettük, és leszűrtük. A szűrletet koncentráltuk vákuumban, és szilikagél-oszlopon (Baker, 60-200 mesh, 100 g) kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú etil-éter/hexán elegyet használtunk, így 400 mg (66,2 %) tömegű, olajformájú, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek H'-NMR és C13-NMR spektrumai összhangban voltak szerkezetével. B. {lR-[]a,2$(5Z)3$,4a]}-7-{3-[(Hexil-oxi)-me-til]-7-oxa-biciklo [2.2.l]hept-2-il}-14-hidroxi-2,2-di-metil-5-hepténimidsav-2-fluor-benzilészter 5 ml tetrahidrofuránban oldott 400 mg A. pont szerint készített vegyülethez hozzáadtunk 1,32 ml térfogatú, tetrahidrofuránban oldott, 1,0 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot nitrogénatmoszférában. 18 óra múlva 20 ml vízzel hígítottuk az elegyet és 4x30 ml etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük és vákuumban bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Ezt szilikagél-oszlopon (Baker 60-200 mesh, 80 g) kroma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
