198494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új 3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin származék és savaddiciós sói, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HUI 98494 B 2 5. táblázat Dózis mg/kg p.o. Állatszám n Kontroli-csoporthoz viszonyított %-os gátlás EDso mg/kg p.o. 6,25 15 17 12,5 15 50 13,5(9,5-19,1) 25,0 15 74 benzodiazepinekkel és ezek 3,4-dihidro-származékaival ellentétben, amelyek főleg CNS-depresszánsok, pszichostimuláns karakterű. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. Az előállított vegyületek azonosítását elemanalizissel, IR-, 'H-NMR- és/vagy tömegspektroszkópiásan végeztük. 1. példa l-(4-Amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-di hidro-5H-2,3-benzodiazepin 8,80 g (0,03 mól) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8- metiléndioxi-5H2,3-benzodiazepin, 5,675 g (0,15 mól) nátriumbórhidrid és 80 ml piridin elegyét 5 órán keresztül forró vízfürdőn keverve olyan oldat keletkezik, amelyben csak minimális nátrium-bórhidrid marad. Lehűlés után a reakcióelegyhez előbb 90 ml vizet, majd jeges-vizes hűtés közben 110 ml cc. sósav 150 ml vizes elegyét, végül 115 ml 40 %-os NaOH-oldatot csepegtetünk: a víztől hidrogén-fejlődés tapasztalható, a lúgtól pedig a célvegyület piridintartalmú olajként válik ki. Az elegyet ezután 1x150 és 2x50 ml benzollal extraháljuk, a benzolos fázist 5x50 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfáttal víztelenítjük, aktív szénnel derítjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml vízzel mossuk, majd 50- 60 "C-on szárítjuk (8,0 g, 96 °C-tól zsugorodik), majd 16 ml 50 %-os etanolból átkristályosítjuk (7,0 g, 102 ‘C-tól zsugorodik és 120 "C-ig megolvad), és 100-105 'C-on vákuumban kristályvízmentesítjük. Hozam: 6,3 g (71,1 %). Op.: 118-120°C Analízis a Ci7HnN302(MS=295,347) képletre vonatkoztatva: Talált: C 68,98 %, H 5,96 %, N 14,15 %, Számított: C 69,13 %, H 5,80 %, N 14,23 %. 2. példa l-(4-Amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-di hidro-5H-2,3-benzodiazepin.2HCl 2,95 g (0,01 mól) l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8- metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint 50 ml forró 99,5 %-os etanolban oldunk, hozzáadunk 1,77 ml (0,022 mól) cc. sósavat, 50 ml benzolt és a sárga reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml izopropanollal szűrőre visszük és 60-80 "C-on szárítjuk. A 3,7 g, 223°C-tól szenesedő és bomló nyersterméket ezután 30 ml izopropanolban forrón szuszpendáljuk (egy része oldódik), lehűtés után a finom kristályokat szűrjük és mosás után 100-120‘C- on szárítjuk. Hozam: 3,4 g (92,3 %); 227*C-tól szenesedik és bomlik. Tömegspektruma: m/z= 295 (M+., 100 %), 252 (90), 253 (37), 280 (32,7), 160 (31), 294 (16), 118 (10,5). Analízis a (C17H17N3O2.2HCI) (MS= 368,277) képletre vonatkoztatva: Talált: Cl 19,09 %, N 11,33 %, Számított: Cl 19,26 %, N 11,41 %. 3. példa Gyógyszerkészítmények előállítása a) 25 mg l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint (1. példa) tartalmazó tabletták Összetétel: 1 tabletta tartalma: Hatóanyag 25,0 mg Mg-sztearát 0,5 mg Sztearin 0,5 mg Talkum 1,0 mg Zselatin 1,7 mg Cellulóz (mikrokristályos) 5,0 mg Kukoricakeményítő 10,3 mg Laktóz 46,0 mg 90,0 mg b) 25 mg l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi- 3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepint tartalmazó drazsék Összetétel: 1 drazsé-mag tartalma: Hatóanyag 25,0 mg Mg-sztearát 1,0 mg Polivinilpirrolidon 5,0 mg Kukoricakeményítő 16,0 mg Laktóz 38,0 mg 85,0 mg A drazsé-magot szokásos módon cukornál és talkummal vonjuk be, majd méhviasz segítségével polírozzuk. A drazsé súlya kb. 120 mg. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletű új 3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin-származék és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű 5H-2,3-benzodiazepin-származékot megfelelő oldószerben valamely szervetlen vagy szervetlenszerves hidriddel és/vagy komplex fémhidriddel redukáljuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá - illetve a sót szabad bázissá - alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidridként nátrium-hidridet, litium-hidridet, kalcium-hidridet, diboránt, szilánt vagy dietil-szilánt, komplex fémhidridként pedig litium-aluminium-hidridet, nátrium-bórhidridet, kálium-bórhidridet, nátrium-bórhidrid-aluminium-kloridot, nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminátot, nátrium-cián-bórhidridet, litium-trimetoxi-aluminiumhidridet vagy nátrium-bórhidrid-trietiloxonium-fluoroborátot alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót olyan oldószerben vagy oldószerkeverékben hajtjuk végre, amely az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
